臨床藥師在導管接觸性溶栓聯合抗凝治療急性下肢深靜脈血栓用藥分析與藥學監護中的作用

許婉婷 王寶 彥方蕓等

[摘要] 目的 探討臨床藥師在急性下肢深靜脈血栓患者個體化治療中的作用。 方法 對南京鼓樓醫院血管外科2018年8月收治的8例急性下肢深靜脈血栓患者的治療過程進行分析，結合臨床藥學知識制定導管接觸性溶栓及抗凝用藥方案，對患者實施全程藥學監護。 結果 溶栓治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平呈明顯下降趨勢，血漿D-二聚體水平呈先升高后降低的趨勢，血小板未見明顯下降趨勢;8例患者在溶栓治療過程中，2例出現輕微牙齦出血后自行止血，1例出現血尿，停止溶栓治療后改為口服抗凝藥，血尿現象消失。患者預后改善明顯，血栓完全溶解，靜脈恢復暢通，用藥安全得到有效保障。 結論 臨床藥師在導管接觸性溶栓聯合抗凝治療急性下肢深靜脈血栓患者的個體化用藥監護方面發揮了積極作用。

[關鍵詞] 臨床藥師;深靜脈血栓;導管接觸性溶栓;抗凝;藥學監護

[中圖分類號] R543.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0095-05

[Abstract] Objective To explore the role of clinical pharmacists in the individualized treatment of patients with acute lower extremity deep venous thrombosis. Methods The treatment processes of 8 patients with acute deep venous thrombosis of the lower extremity admitted to Department of Vascular Surgery in Nanjing Drum Tower Hospital in August 2018 were analyzed. Based on clinical pharmacy knowledge， a protocol for catheter contact thrombolysis and anticoagulant medication were developed， and the patients were given full pharmaceutical care. Results During thrombolytic therapy， the plasma fibrinogen levels in patients showed a significant downward trend， plasma D-dimer levels increased first and then decreased， and platelets showed no significant downward trend. In the course of thrombolytic therapy， 2 cases of 8 patients developed mild gingival hemorrhage， then self-healed， and 1 patient developed hematuria. After stopping the thrombolytic therapy and shifting to oral administration of anticoagulant， the hematuria disappeared. The patients' prognosis improved significantly， the thrombus was completely dissolved， the vein recovered smoothly， and the medication safety was effectively guaranteed. Conclusion Clinical pharmacists have played an active role in catheter contact thrombolysis combined with anticoagulant therapy for individualized medication monitoring in patients with acute deep venous thrombosis of lower extremity.

[Key words] Clinical pharmacist; Deep venous thrombosis; Catheter contact thrombolysis; Anticoagulation; Pharmaceutical care

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）是血管外科的常見疾病，是由血液在靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，早期形成的血栓脫落后可引起肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE），具有高致殘率、高致死率、高誤診率等特點，嚴重時可危及生命。目前治療深靜脈血栓的主要手段包括抗凝和溶栓[1]，抗凝是DVT最基本的治療方式，可抑制血栓的擴大、蔓延，但是單純抗凝不能有效的清除血栓，血栓機化可造成瓣膜關閉不全及殘余血栓阻塞，進而導致血栓形成后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），嚴重影響患者的生活質量。導管接觸性溶栓是將溶栓導管植入靜脈血栓內，使溶栓藥物直接作用于血栓，可顯著提高血栓溶解率，縮短治療時間，降低PTS的發生率[2]。本文對臨床藥師參與的8例導管接觸性溶栓治療急性下肢DVT患者的治療藥物選擇、用藥劑量調整及不良反應監控等方面進行分析，為臨床藥師參與臨床急性深靜脈血栓個體化治療、開展藥學監護提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2018年8月南京鼓樓醫院血管外科收治的8例急性下肢深靜脈血栓患者資料，所有患者均符合下肢深靜脈血栓形成的臨床診斷標準，并經彩色多普勒超聲或下肢靜脈造影證實，發病時間均在15 d以內。其中男5例，女3例;年齡27～62歲，平均（43±14）歲;按患肢分為左下肢4例，右下肢2例，雙下肢2例;按血栓類型分為中央型6例，混合型2例。

1.2 方法

8例患者均排除溶栓、抗凝禁忌后行下腔靜脈濾器植入及插管溶栓術。

手術方法：插管溶栓術前均行下腔靜脈濾器植入以防止溶栓期間血栓脫落，術中在超聲引導下，將溶栓導管置入患側髂股靜脈中;根據血栓范圍選擇相應工作長度導管，導管置入時予以普通肝素（商品名：肝素鈉注射液;上海第一生化藥業有限公司生產;批準文號：H31022051;規格：12500單位2 mL/支），使活化部分凝血活酶時間（APTT）達正常值的1.5～2.5倍，并依據APTT調整普通肝素用量;導管置入血栓近心端，采用尿激酶（商品名：注射用尿激酶;南京南大藥業有限責任公司生產;批準文號：H10920040;規格：10萬單位/瓶）持續泵入，同時監測纖維蛋白原水平使之維持在1.0 g/L以上;待下肢癥狀明顯緩解，復查造影無明顯新鮮血栓時，停用尿激酶。溶栓結束后，患者由持續泵入普通肝素改為口服抗凝藥利伐沙班（商品名：拜瑞妥;Bayer Pharm AG生產;批準文號：H20140132;規格：10 mg/片），前3周15 mg，每日2次，3周后20 mg，每日1次維持，出院后要求患者口服抗凝藥3～6個月，穿著彈力襪。

本研究中臨床藥師對8例接受導管接觸性溶栓治療的下肢DVT患者進行了藥學監護，協助臨床醫師為患者制定個體化的溶栓治療方案，在患者入院時，臨床藥師對8例患者進行了下肢深靜脈血栓健康宣教，幫助患者了解疾病相關知識、治療方法和藥物治療注意事項，告知患者溶栓和抗凝藥物可能帶來的不良反應，叮囑患者在治療期間密切關注自身變化，如有不適及時報告臨床醫生或藥師;溶栓治療期間，臨床藥師每日監測和記錄患者纖維蛋白原、血小板、APTT的變化，根據監測結果及時提醒醫生對尿激酶和普通肝素劑量進行調整;每日藥學查房中，臨床藥師對患者的溶栓抗凝效果及不良反應發生情況進行記錄和干預;住院治療結束后，臨床藥師對患者進行出院用藥教育，告知患者注意定期復診，適時調整用藥方案，堅持服用抗凝藥物至3個月以上。

1.3 觀察指標

（1）術前、術后凝血指標：所有患者于治療前后檢查血小板（PLT）、血漿纖維蛋白原濃度、D-二聚體水平及活化部分凝血酶原時間（APTT），分析尿激酶溶栓對機體凝血機制的影響情況。

（2）溶栓期間患者出血情況：輕微出血（鼻血、牙齦出血、穿刺點出血、皮下淤血等）以及嚴重出血（顱內、胃腸道或泌尿系統的出血）。

2 結果

8例下肢DVT患者均進行了導管接觸性溶栓治療，基本情況如表1所示。

2.1 溶栓前后纖維蛋白原變化

血漿纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，當血漿中纖維蛋白原水平升高時會使機體處于高凝狀態，有利于DVT的形成。根據指南推薦，若纖維蛋白原低于1.5 g/L時應減少溶栓藥物的劑量，低于1.0 g/L時應停止溶栓治療。臨床藥師于溶栓前和溶栓治療期間每日監測患者的血漿纖維蛋白原水平，結果如表2所示。溶栓治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平呈明顯下降趨勢，這表明在尿激酶的作用下，血漿中的纖維蛋白原得到了有效降解。

2.2 溶栓前后D-二聚體變化

D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶作用后的特異性降解產物，正常血漿D-二聚體水平<0.5 mg/L，而急性下肢DVT形成的患者常伴有D-二聚體水平的顯著升高。臨床藥師于溶栓前和溶栓治療期間每日監測患者的D-二聚體水平，結果如表3所示，在溶栓治療期間，患者血漿中的D-二聚體水平均呈先升高后降低的趨勢，均在溶栓治療后第2～3天達到峰值。

2.3 溶栓前后血小板變化

血小板計數的正常值為（100～300）×109/L，應用肝素時應警惕肝素可能引起的血小板減少癥，如血小板計數進行性下降至（8～10）×109/L以下，應立即停用藥物，改為非肝素抗凝劑治療[1]。臨床藥師在患者使用普通肝素抗凝過程中對其血小板計數進行檢測，未見患者有明顯血小板下降趨勢，見表4。

2.4 出血情況

8例患者在接受導管接觸性溶栓治療過程中，2例患者出現輕微牙齦出血，未予特殊處理，后續密切觀察患者情況至溶栓結束均未再次發生出血現象;1例患者出現血尿，停止溶栓治療，同時造影示血栓已溶解，遂改為口服抗凝藥物治療，血尿現象消失。

2.5 血管再通情況

患者經過溶栓治療后，下肢腫脹及疼痛癥狀消失、下肢周徑及張力基本恢復正常，溶栓3～5 d后經溶栓導管造影結果顯示患者血栓已完全溶解，靜脈恢復暢通。

3 討論

3.1 溶栓藥物的選擇、劑量監測及出血風險監護

DVT的治療目標是抑制血栓蔓延，恢復血管通暢血流，保護靜脈瓣膜功能，消除血栓脫落風險，預防肺動脈栓塞的發生。抗凝治療是DVT最基本的治療方式，但抗凝藥物本身不能溶解血栓，只能通過激活內源性溶栓系統促進血栓自溶[3]。有研究表明，單純抗凝治療后僅有6%的患者10 d內血栓可基本溶解，40%的患者有血栓蔓延的可能[4-5]。近年來，介入治療水平不斷提高，導管接觸性溶栓技術被較多地應用于急性期下肢DVT的患者，可以明顯提高血栓的溶解效率，降低PTS的發生率。根據美國胸科醫師學會（ACCP）頒布的《Antithrombotic Therapy for VTE Disease》以及中華醫學會外科學分會血管外科學組頒布的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》，對于急性期中央型或混合型DVT，全身情況好、預期生存期≥1年、出血風險較小的患者可首選導管接觸性溶栓[1，6]。

尿激酶是最常用的靜脈血栓溶栓藥物，直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，可將纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，不僅可以降解纖維蛋白凝塊，還能降解血液循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用[7]。溶栓劑量暫無統一標準，本文中8例患者均依照指南推薦給予首劑約4000 U/kg，30 min內靜脈注射，之后根據患者病史、體重及用藥經驗給予維持劑量40～80萬U/d，分2～4次快速泵入，維持3～5 d。

溶栓期間，臨床藥師應密切監測的指標包括：（1）纖維蛋白原：根據指南推薦，若纖維蛋白原低于1.5 g/L時應減少溶栓藥物的劑量，低于1.0 g/L時應停止溶栓治療;（2）D-二聚體：D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶水解后的特異性降解產物，它的增高反映了凝血和纖溶系統的激活，研究顯示溶栓治療期間，隨著血栓迅速溶解，血漿中D-二聚體會明顯上升，而后逐漸下降至正常水平，若升高后仍維持在高水平，提示溶栓藥物用量不足。如果經過溶栓治療后，D-二聚體逐漸趨于正常或維持較低水平而不再升高，提示溶栓藥物不再對殘存血栓起效，此時可考慮停用溶栓藥物，避免因延長溶栓治療而增加出血的風險[8，9]。

出血是溶栓治療中最常見的并發癥，與給藥劑量、給藥方式和時間有關，按照嚴重程度分為輕微出血和嚴重出血。輕微出血通常表現為穿刺點滲血或皮下淤血，一般不需特殊治療;嚴重出血是發生于顱內、胃腸道或泌尿系統的出血，此時應停用溶栓藥物，必要時需輸血或外科干預治療[10]。此外，尿激酶所導致的過敏反應（如發熱）雖然罕見，但也不容忽視，應在治療前詳細詢問患者過敏史，治療中密切觀察患者的生命體征及不良反應，盡早發現過敏反應，避免嚴重情況的發生。

3.2抗凝藥物的選擇、劑量調整及不良反應監護

根據啟動點的不同，可將傳統凝血途徑分為內源性和外源性凝血途徑。由Ⅻ因子活化啟動的途徑稱為內源性凝血途徑，參與其中的凝血因子均來源于血漿。研究發現：Ⅻ因子不參與人體正常形式的血栓（生理性血栓和病理性血栓）形成，但參與接觸性血栓的形成，即機體與自身以外的異物（血管置管、體外循環、介入治療中鞘管等）接觸后形成的血栓。因此，內源性凝血途徑也可稱為接觸性凝血途徑[11，12]。

活化凝血時間（ACT）與APTT都能反映藥物抑制接觸性血栓形成的能力，研究發現[11]：只具有抗Ⅱa活性的水蛭素或比伐盧定可明顯延長ACT，而只具有抗Ⅹa活性的戊糖不能延長ACT，證明藥物是通過抑制Ⅱa因子活性來達到延長ACT的目的。目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素、磺達肝癸鈉等均可以很好的防治人體自身形成的血栓，但它們預防接觸性血栓的能力卻大有不同，這取決于他們抑制Ⅱa因子的能力。普通肝素具有很強的抑制Ⅱa因子的能力，所以具有很強的預防接觸性血栓的能力;低分子肝素抑制Ⅱa因子的能力較普通肝素弱，預防接觸性血栓的能力也較弱;磺達肝癸鈉是Ⅹa因子選擇性抑制劑，不具備直接抑制Ⅱa因子的能力，無法有效抑制接觸性血栓的形成，因此，不適合用于介入治療[13]。

綜上，在溶栓過程中宜選用普通肝素作為抗凝藥物，一方面可以抑制血栓的蔓延，另一方面可以預防溶栓導管造成的接觸性血栓的形成[1]。

普通肝素是導管接觸性溶栓治療重要的組成部分，其在不同患者體內的代謝情況相差懸殊，難以預測，使用劑量與療效及安全性有關，需要依據APTT值進行調整，一般要使患者的APTT控制在正常值的1.5～2.5倍范圍內。本文中8例患者的劑量調整方法是臨床醫生根據患者病史、體重大小及用藥經驗給予初始劑量，隨后根據APTT的監測結果調整劑量，但是這種方法的缺點是APTT達標時間長短不定，出血風險相對較高。為了使APTT盡快達標，目前國際上最常用的是Raschke量表法，其建議首劑量給予患者80 U/kg的負荷劑量，APTT達標時改為18 U/（kg·h）的速度靜脈持續滴注[14]，這一方法更加符合患者的個體化治療需要。因此，下一步臨床藥師將向臨床醫生提出建議，遵循Raschke量表法對患者的肝素劑量調整方案進行改進。

普通肝素在使用過程中最常見的并發癥是出血。若出現輕微出血，應復查APTT，APTT過高可將普通肝素減量使用，若出現嚴重出血可使用魚精蛋白中和，魚精蛋白能與肝素結合形成穩定的鹽。理論上1 mg魚精蛋白可中和大約100單位普通肝素，但其準確用量與最后一次注射肝素的用量及時間有關，由于肝素可以在體內迅速降解，所以在最后一次注射肝素30 min后，每100單位肝素只需用0.5 mg魚精蛋白中和。應用魚精蛋白時可能會出現低血壓、竇緩等嚴重不良反應，因此，使用過程中應減慢給藥速度，對魚精蛋白過敏風險較高的患者可預先給予糖皮質激素和抗組胺藥物。

除了出血并發癥以外，使用普通肝素還可能引起肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced Thrombocytopenia，HIT），HIT的臨床表現主要為血小板計數減少，伴血栓形成或不伴有血栓形成。根據2018年頒布的《肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識》，HIT患者一經診斷應立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝治療，藥物可以選擇經腸道外給藥的比伐盧定、阿加曲班和磺達肝癸鈉，而低分子肝素不能用于HIT治療。在普通肝素使用過程中，應加強對血小板計數的監測，同時，觀察患者使用后是否出現急性全身反應（發熱、寒戰）和循環、呼吸系統癥狀（如高血壓、心動過速、呼吸困難、胸痛）[15]。

本研究中臨床藥師對8例接受導管接觸性溶栓治療的下肢DVT患者進行了藥學監護，協助臨床醫師為患者制定個體化的溶栓治療方案，并在溶栓治療期間每日監測及記錄相應臨床指標，在臨床醫生的積極治療和臨床藥師的用藥監護下，8例導管接觸性溶栓聯合抗凝治療的患者下肢腫脹、疼痛等癥狀得到緩解，預后改善明顯。

綜上所述，與單純抗凝相比，導管接觸性溶栓治療可以在提高溶栓效果的同時保護靜脈瓣膜，改善靜脈回流，降低PTS發生率，對于沒有溶栓禁忌的急性下肢深靜脈血栓患者而言，導管接觸性溶栓治療不失為一種較佳的治療方法。不論是針對抗凝或是溶栓治療，臨床藥師均應從循證藥學的角度更好地協助醫生制訂用藥治療方案，為患者實施個體化用藥方案，減少藥物不良反應發生，保障用藥安全有效。