分水嶺腦梗死患者血管內治療的長期療效觀察

楊 梅， 阮 超， 陳敬菊， 滕國良， 馮秀霞， 王 穎， 張桂蓮

分水嶺腦梗死(cerebral watershed infarction，CWI)是指發生于腦內相鄰大動脈供血區域間的邊緣帶的梗死，占所有腦梗死的12.7%[1]，多見于嚴重的頭頸部動脈狹窄，主要發病機制為血流動力學障礙及動脈到動脈的栓塞。研究發現，動脈狹窄程度每提高10%，缺血性腦血管病的危險增加26%[2]，癥狀性動脈狹窄患者的卒中復發率更高[3]。研究發現，血管成形及支架置入可改善血流、減少栓子脫落，已經成為治療顱內外動脈狹窄、預防卒中復發的有效手段之一[4，5]，尤其適于低血流動力學的分水嶺腦梗死[6]，但由于醫生及患者對疾病的認識、患者家庭經濟等的差異，在臨床實踐中，部分CWI患者選擇了藥物治療。那么，對伴有同側動脈狹窄的CWI患者，藥物治療和早期血管內介入治療的遠期獲益差異如何，目前文獻報道不多。本研究擬對本中心給予血管內介入治療和藥物治療的195例CWI患者的長期隨訪結果進行總結，以資臨床借鑒。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性收集西安交通大學第二附屬醫院神經內科2010年1月～2017年3月住院的符合本研究納入標準的195例患者，隨訪日期截止為2017年12月1日。納入標準：(1)符合分水嶺腦梗死的診斷標準[7]；(2)發病2 w內入院；(3)為首次發病或既往有腦梗死病史，但未遺留明顯后遺癥(mRs=0分)；(4)經頭部CT或MRI確診；(5)行腦DSA發現責任動脈(包括頸總動脈、頸內動脈顱外段及顱內各段、大腦中動脈M1段)狹窄≥50%，但未閉塞；(6)在發病后2 w內接受血管內介入治療或僅接受標準藥物治療，其方案參考中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010[8]，且能長期堅持二級預防治療；(7)隨訪資料齊全的患者。排除標準：(1)腦梗死發病至入院時間>2 w，延髓、中腦、腦橋、小腦部位的梗死及出血性腦梗死患者；(2)行靜脈溶栓、動脈溶栓治療的患者；(3)伴有動脈瘤、動靜脈畸形、煙霧病的患者。(4)有腫瘤性疾病、自身免疫病、血液系統疾病及嚴重肝腎功能衰竭不能耐受手術的患者。(5)病歷資料不完善、失訪的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 根據是否進行血管內介入治療將所有患者分為介入治療組和藥物治療組。前者包括癥狀性顱外段頸總或頸內動脈狹窄≥50%或顱內段頸內動脈/大腦中動脈M1狹窄≥70%，無血管內介入禁忌證及其他威脅生命的合并癥，患者本人及家屬了解手術風險并簽署知情同意書者。藥物治療組包括由于各種原因拒絕介入手術者。

1.2.2 治療方案 除了個體化針對高血壓、糖尿病等并發癥治療外，所有患者長期應用阿托伐他汀鈣或瑞舒伐他汀鈣，他汀類劑量根據血清低密度脂蛋白(LDL)調整，要求LDL在1.8 mmol/L左右。此外(1)介入治療組：共87例，均于發病2 w內接受單純球囊成形術(PTA)，或球囊擴張并支架成形術。術前口服拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 3 d以上，術后拜阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg雙抗3 m，之后改為拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg長期服用。(2)藥物治療組：僅接受拜阿司匹林腸溶片100 mg聯合氯吡格雷片75 mg，雙抗治療90 d，之后給予拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg長期服用。

1.2.3 評價指標及標準 血管狹窄率的評價標準：顱外腦動脈狹窄采用NASCET法；顱內動脈狹窄率采用WASID法。

神經功能損害的評估：入院后72 h內由受過專門訓練的神經科醫師采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對患者神經功能進行評估，并詳細記錄每位患者的評分結果。

責任動脈同側缺血性卒中事件包括：TIA和腦梗死。TIA診斷標準參考中國短暫性腦缺血發作早期診治指導規范(2016版)。腦梗死復發的定義為神經系統缺損癥狀及體征在原發癥狀的基礎上急性加重，NIHSS評分增加≥4分，或DWI證實有新發梗死灶。

1.3 隨訪方法及內容 主要通過門診復診、電話或再住院進行隨訪。收集的資料包括：是否發生責任動脈的缺血性卒中、是否死亡(若死亡，記錄死亡原因)、危險因素控制情況(如血壓、血糖等)、目前用藥、是否再次行血管內支架或內膜剝脫術、記錄3 m、6 m及1 y的NIHSS評分及3 m、6 m、1 y、2 y及5 y的mRS評分。

2 結 果

2.1 基線資料比較 本研究195例患者中，介入治療組87例，藥物治療組108例，介入治療組于發病后(1～19) d，平均(13.55±2.15) d實施手術，3例M1狹窄實施了單純PTA，其余84例進行了球囊擴張及支架成形術。兩組患者的基線資料比較見表1，兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸、高尿酸、吸煙史、飲酒、卒中病史、心臟疾病等危險因素、入院時NIHSS評分等基線指標均無統計學差異(P>0.05)。

2.2 隨訪情況

兩組患者的不同時期各項隨訪指標比較兩組患者的隨訪時間為(0.5～7.5) y，平均隨訪(3.18±2.23) y。

2.2.1 兩組患者不同時期NIHSS評分的比較 由表2可見，與入院時相比，兩組患者出院時及出院3 m時NIHSS評分的下降存在明顯統計學差異(P分別為<0.01及0.008)，且介入治療組下降的幅度大于藥物治療組(P均<0.05)。出院后6 m及1 y，兩組患者NIHSS評分的下降及組間均無統計學差異(P均>0.05)。

2.2.2 兩組患者的臨床預后比較 由表3可見，兩組患者治療后3 m、6 m、5 y及隨訪截止時mRS≤2患者的比例存在統計學差異(P均<0.05)，介入治療組效果更優。而兩組患者在1 y、2 y的mRS≤2比例，無明顯統計學差異(P均>0.05)。

2.2.3 兩組患者隨訪期間的其他并發癥及死亡情況 兩組患者均有1例發生腦出血，血管內治療組發生于出院前3 m，藥物治療組發生于4 m。介入治療組死亡3例(3/87，3.4%)，其中1例于出院1 y后死于肺癌，1例于出院3 y死亡(死因不詳)，1例于出院后5 y死于再發腦梗死；藥物治療組死亡6例(6/108，5.6%)，其中1例于出院后6 m死于急性心肌梗死，1例為出院后8 m死亡(死因不詳)，其余4例均死于再發腦梗死。兩組患者的總死亡無統計學差異(P=0.723)，而死于腦梗死的比例1.15% vs 3.70%，P=0.505，差異無統計學意義。

2.2.4 兩組患者責任血管側缺血性卒中復發情況 由表4可見，兩組患者責任血管同側二次缺血性卒中1 y、2 y、5 y及隨訪終止時的復發率均有統計學差異(P均<0.05)，且介入治療組的復發率明顯低于藥物治療組。

表1 兩組患者基線資料比較或n，%)

注：HCY-高同型半胱氨酸血癥

表2 不同時期NIHSS評分與入院時差值的比較

表3 出院后不同時期兩組患者mRS≤2的比例(n，%)

表4 出院后不同時期兩組缺血性卒中累計復發比較(n，%)

3 討 論

顱內外動脈中、重度狹窄是CWI患者早期復發的獨立危險因素，血管內治療可以改善預后并減少復發。本研究結果顯示，對CWI患者，與藥物治療組比較，早期血管內介入治療組3 m NIHSS評分下降明顯(2.57±2.68) vs (1.50±2.44)(P<0.05)，3 m、6 m及5 y的mRS≤2患者比例更高，分別為86.2% vs 74.0%，88.5% vs 76.8%及87.5% vs 69.6%(均P<0.05)，1 y、2 y及5 y的累計復發率分別為4.91% vs 16.84%，7.54% vs 22.07%及15% vs 39.13%(均P<0.05)，提示對CWI患者，不論短期療效還是長期療效，血管內治療均明顯優于藥物治療。

關于CAS治療的時機尚存在爭議，多認為于4 w后比較安全。國內劉華坤等[9]觀察了發病2 w內行頸內動脈支架(carotid artery stenting，CAS)手術的63例腦梗死患者，并與57例基線相同的藥物治療腦梗死患者比較，觀察發病1 m內的臨床預后，結果發現，早期血管內介入治療組的NIHSS評分下降明顯高于標準藥物組，術后30 d mRS≤2的患者比例CAS組明顯高于藥物治療組。本研究短期3 m的隨訪發現，NIHSS評分下降在介入治療組明顯好于藥物治療組，且與mRS≤2的患者比例結果一致，提示與單純藥物治療比，早期血管內干預能更加有效的改善血流，防治不穩定斑塊的脫落。5 y以上的隨訪仍然發現，mRS≤2的患者介入治療組明顯優于藥物治療組，提示即使考慮到支架內再狹窄，介入治療對CWI的遠期效果仍好于單純藥物治療，進一步驗證了血管內介入治療對CWI患者神經功能恢復的有效性。

近10 y來，頸動脈狹窄CAS的有效性及安全性長期受到質疑，直至2010年CREST試驗[10]的10 y隨訪公布，CAS與CEA孰優孰劣的長期比較才終結，兩者以相似的近期、遠期療效及相似的安全性而告終，CAS組的4 y及10 y同側卒中復發率分別為4.1%、6.9%。另外，SAPPHIRE研究也顯示，頸動脈狹窄CAS組術后1 y內同側卒中的發生率為3.8%，3 y的發生率為7.1%，5 y的復發率為11.8%。關于顱內動脈狹窄的兩項多中心前瞻性試驗(SSYLVIA及Wingspan研究)顯示，支架后1 y的同側缺血性卒中發生率為10.9%及9.3%。本研究納入病例包括了頸動脈顱內及顱外段、大腦中動脈M1段，血管內介入治療組1 y、2 y、5 y的責任動脈狹窄引起的缺血性卒中累計復發率分別為4.91%、7.54%及15%，明顯低于藥物治療組的16.84%、22.07%及39.13%，與SAPPHIRE、ICSS、CREST試驗結果基本一致，但低于SSYLVIA及Wingspan研究，可能與本研究納入的人群與上述各研究不同有關，本研究介入治療組中72%患者(67/87)病變位于顱外動脈，僅28%(20/87)患者病變位于顱內動脈，由于血管結構的不同(穿支等)，顱內動脈介入術后的再閉塞和再狹窄率均高于顱外動脈手術。本研究還提示，與單純藥物治療相比，血管內介入對CWI的遠期預防卒中復發及減少卒中復發死亡的作用更加突出，應該作為CWI患者缺血性卒中二級預防的首選方案。

總之，本研究結果表明，對CWI患者，與單純藥物治療比較，早期血管內介入治療能明顯促進神經功能恢復，減少殘疾，改善患者預后；且能預防遠期腦梗死及短暫性腦缺血發作的復發率。但因本研究系回顧性單中心研究，主要采用電話隨訪，在病例選擇及復發判斷難免存在一定偏倚，且所有患者未行斑塊性質評估，所得結論仍需多中心、大樣本RCT研究證實。