輕型急性缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓的療效和安全性研究

馮海霞， 丘紅燕， 任力杰， 郭 毅， 楊春水， 李 晶， 劉淑云， 吳 軍

MS一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍沒有一致定義。在臨床實(shí)踐中，多數(shù)研究采用NIHSS≤5分定義MS[1～4]，因?yàn)镹IHSS評(píng)分能根據(jù)神經(jīng)功能缺損癥狀粗略評(píng)估卒中嚴(yán)重程度，在臨床上應(yīng)用簡便易行。研究表明急性缺血性腦卒中患者中超過50%為MS[5]，提示MS患者數(shù)量龐大，形勢嚴(yán)峻，如何更好地診治此類患者，需要引起足夠的重視。rt-PA靜脈溶栓治療仍然是目前國內(nèi)外急性缺血性卒中早期管理指南推薦的首選治療方法[6，7]。以往認(rèn)為MS預(yù)后良好，而靜脈溶栓治療有出血風(fēng)險(xiǎn)，獲益風(fēng)險(xiǎn)比不明確，使得大多數(shù)靜脈溶栓臨床試驗(yàn)都大量排除MS患者。然而越來越多研究表明1/3未接受靜脈溶栓治療的MS患者90 d預(yù)后不良(mRS ≥2分)[8～10]。同時(shí)大量研究表明對(duì)MS患者靜脈溶栓治療可提高長短期良好預(yù)后比例，獲益顯著，出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率低[1，11～13]，但也有一部分研究表明獲益并不明顯[3，4，14～16]。針對(duì)MS靜脈溶栓治療的有效性和安全性仍存在爭議，且目前相關(guān)研究缺乏亞洲人群的研究。而深圳特區(qū)是一個(gè)新建的年青化的亞裔移民城市，匯集全國各地人口，在一定程度上能反映中國腦卒中流行病學(xué)特點(diǎn)。因此本研究將分析深圳市6家醫(yī)院自2016年1月～2018年5月接受rt-PA靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者的臨床資料，以探討深圳市MS患者rt-PA靜脈溶栓治療的療效和安全性及預(yù)后不良的因素，從而對(duì)臨床治療起到一定的借鑒作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性收集2016年1月～2018年5月在深圳市6個(gè)卒中中心的卒中綠色通道收入各院接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]；(2)年齡≥18歲；(3)發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療；(4)患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)最后診斷為TIA或顱腦磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)未提示腦梗死病灶者；(2)發(fā)病前mRS>2分；(3)資料不全(如失訪或者部分重要臨床資料缺失者)；(4)接受血管內(nèi)治療者。

1.2 研究方法 所有患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療(商品名愛通立，德國勃林格殷格翰公司)，劑量0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10% 1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%在隨后1 h內(nèi)靜脈泵入，溶栓后24 h復(fù)查頭部CT，排除顱內(nèi)出血后根據(jù)患者具體情況開始抗栓、調(diào)脂等治療。溶栓后24 h、7 d或出院時(shí)(住院未滿7 d)分別再次評(píng)定NIHSS評(píng)分，記錄治療后7 d內(nèi)sICH、END、非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、90 d mRS 評(píng)分(mRS ≤2分表示預(yù)后良好，mRS>2分表示預(yù)后不良)、90 d死亡率。運(yùn)用單因素及多因素logistic回歸分析探討影響rt-PA靜脈溶栓的MS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

1.3 療效性和安全性指標(biāo) 比較兩組治療后90 d mRS、治療后7 d內(nèi)sICH、END、非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、90 d死亡率的差異。sICH定義同歐洲協(xié)作組急性卒中研究III(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS Ⅲ)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[18]：溶栓后7 d內(nèi)CT證實(shí)顱內(nèi)出血伴相關(guān)神經(jīng)功能惡化(NIHSS較基線或最低值增加≥4分)、END定義為NIHSS較基線或最低值增加≥4分，且非顱內(nèi)出血引起。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 溶栓前NIHSS，MS組中位數(shù)為3分，NMS組中位數(shù)為10分，溶栓后24 h、7 d兩組NIHSS評(píng)分均有進(jìn)一步下降。病因分型方面，MS組心源性栓塞型卒中比例低于NMS組，而小動(dòng)脈閉塞型卒中比例明顯高于NMS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 兩組療效性指標(biāo)比較 MS組90 d預(yù)后良好(mRS≤2分)比例明顯高于NMS組，且MS組90 d mRS≤1分比例也明顯高于NMS組，校正前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.3 兩組安全性指標(biāo)比較 溶栓后7 d內(nèi)發(fā)生END、sICH、非癥狀性顱內(nèi)出血分別為6例(5.2%)、5例(4.3%)、10例(8.6%)，NMS組分別為5例(4.6%)、7例(6.5%)、6例(5.6%)；90 d內(nèi)MS組有2例(1.7%)患者死亡，而NMS組有8例(7.4%)，校正前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

3 影響接受rt-PA靜脈溶栓的MS患者90 d預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

根據(jù)MS組患者90 d mRS評(píng)分將MS患者分為預(yù)后良好組(mRS≤2分)，共102例，預(yù)后不良組(mRS>2分)，共14例。單因素logistic回歸分析提示發(fā)生END、大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中、既往缺血性腦卒中病史、既往接受抗血小板藥物治療與預(yù)后不良相關(guān)，而小動(dòng)脈閉塞型卒中與預(yù)后良好相關(guān)。多因素logistic回歸分析表明只有END與預(yù)后不良相關(guān)(見表4)。

表1 兩組基線資料比較

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；*：有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

表2 兩組90 d療效性指標(biāo)比較

表3 兩組安全性指標(biāo)比較

表4 影響接受rt-PA靜脈溶栓的MS患者90 d預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析

4 討 論

本研究中接受rt-PA靜脈溶栓的MS患者90 d mRS≤1分及mRS≤2分，比例分別為76.7%及87.9%，明顯較NMS組高(49.1%及63%)，校正后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，表明相對(duì)于NMS，接受rt-PA靜脈溶栓治療的MS患者90 d預(yù)后良好比例高，療效顯著。本研究結(jié)果與Chen等[2]對(duì)國內(nèi)兩個(gè)卒中登記數(shù)據(jù)庫中MS(NIHSS≤5分)患者的研究結(jié)論相似，該研究中接受rt-PA靜脈溶栓的MS患者90 d mRS≤1分及mRS≤2分比例分別達(dá)77.6%和85.8%。其它一些研究也表明對(duì)MS患者靜脈溶栓治療長短期預(yù)后良好比例高。Laurencin等[13]研究中接受rt-PA靜脈溶栓的170例MS(NIHSS≤4分)90 d mRS≤1分及mRS≤2分比例分別為77%和89%。一項(xiàng)針對(duì)國際卒中試驗(yàn)-3(the Third International Stroke Trial，IST-3)回顧性分析[19]，接受靜脈溶栓的MS(NIHSS≤5分)患者6 m存活和生活自理(OHS≤2分)比例高達(dá)84%。但也有研究表明相對(duì)于非溶栓治療，對(duì)MS患者靜脈溶栓獲益不明顯。Spokoyny等[15]研究納入276例MS患者(NIHSS≤5分)，rt-PA靜脈溶栓組83例，非溶栓組193例，結(jié)果顯示，與非溶栓組相比，90 d預(yù)后良好(mRS<2分)比例為62.6%(vs 68.9%，P=0.44)。PRISM(The Potential of rt-PA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms)[4]研究是首個(gè)比較非致殘性MS患者(NIHSS≤5分)靜脈rt-PA溶栓(156例)和口服阿司匹林(157例)有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示：與阿司匹林組相比，溶栓組90 d功能結(jié)局良好(mRS≤ 1分)比例為78.2%(vs 81.5%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明對(duì)于非致殘性MS患者，靜脈溶栓治療可能并不獲益。這些研究與本研究結(jié)論存在一定差異的原因可能為各研究例數(shù)、研究對(duì)象入組條件、患者基線資料差異及對(duì)預(yù)后的定義不同。有學(xué)者注意到基線差異對(duì)預(yù)后的影響，在研究時(shí)校正了研究對(duì)象基線情況。Greisenegger等[12]研究中，將890例MS患者(NIHSS≤5分)分為rt-PA靜脈溶栓組及非溶栓組各445例，匹配兩組基線資料，結(jié)果顯示溶栓組MS患者90 d預(yù)后良好(mRS≤2分)比例高達(dá)85%。

影響MS靜脈溶栓決策的主要顧慮是出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加。然而大多數(shù)針對(duì)MS患者靜脈溶栓治療的研究表明，無論長短期預(yù)后比例高低，采用sICH定義是否相同，MS患者靜脈溶栓sICH發(fā)生率均較低，在0%～4.8%之間[1～5，12，15，16，20]，不同研究之間sICH差異的原因?yàn)槎x標(biāo)準(zhǔn)不一致。本研究中，MS組治療后7 d內(nèi)sICH發(fā)生率為4.3%，與Choi等[1]對(duì)韓國多中心MS(NIHSS ≤5分)患者靜脈溶栓治療的一篇回顧性研究中相似，該研究中靜脈溶栓的MS患者sICH發(fā)生率為4.1%。大多數(shù)研究也表明接受靜脈溶栓治療的MS患者死亡率也低，在0%～2%之間[1，4，13，16，19，21]。本研究中MS組90 d死亡患者2例(1.7%)，與Chen等[2]對(duì)國內(nèi)2個(gè)數(shù)據(jù)庫中MS患者研究中接受靜脈溶栓治療的MS患者死亡率相似(1.5%)。本研究中與NMS組相比，雖然MS組sICH及死亡率均較低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究例數(shù)較少有關(guān)。

研究表明MS相對(duì)于中重度卒中更容易發(fā)生END，而END與預(yù)后不良密切相關(guān)[3，22]。Seners等[22]研究表明接受靜脈溶栓的前循環(huán)卒中患者中(基線NIHSS為15分)，END(24 h NIHSS增加≥4分)發(fā)生率為11%。而Yang等[20]研究表明接受靜脈溶栓的MS患者(NIHSS≤5分)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組(0.9 mg/kg)和低劑量組(0.6 mg/kg)下，END(24 h NIHSS增加≥4分)發(fā)生率分別為17.7%和19.6%。另外一些研究表明在因?yàn)镸S(NIHSS≤4分)或癥狀快速改善的卒中而被排除于靜脈溶栓治療的患者中，7.1%～14.6%出現(xiàn)END[23～25]。不同研究之間差異在于定義不一致。目前造成END較明確的原因有sICH、腦水腫、早期卒中復(fù)發(fā)，但有研究表明將近70%卒中患者END原因不明[20，22]。本研究中MS組END發(fā)生率為5.2%，較未接受溶栓治療的MS研究中END發(fā)生率低，提示靜脈溶栓可能可以降低MS患者END發(fā)生率；也較其它接受溶栓治療的MS研究中END發(fā)生率低，可能與本研究發(fā)生END的患者均不伴大血管狹窄或閉塞、無早期卒中復(fù)發(fā)、發(fā)病至溶栓時(shí)間較短有關(guān)。

本研究通過對(duì)接受靜脈溶栓的MS患者預(yù)后不良的單因素logistic回歸分析提示發(fā)生END、大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中、既往缺血性腦卒中病史、既往接受抗血小板藥物治療與預(yù)后不良相關(guān)，而小動(dòng)脈閉塞型卒中與預(yù)后良好相關(guān)，調(diào)整混雜因素后，只有END與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。與大多數(shù)關(guān)于影響MS靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素的研究類似[26]。大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者血管狹窄或閉塞可能性更大，既往接受抗血小板藥物治療與更高的sICH發(fā)生率相關(guān)，這些因素直接或間接影響了接受靜脈溶栓治療的MS患者的預(yù)后。研究也表明腦卒中病因?qū)W對(duì)預(yù)后有著至關(guān)重要的影響。研究表明MS患者中小動(dòng)脈閉塞型卒中多見，占1/3～3/5不等[4，12，27]，而該分型在NMS患者少見。NINDS臨床試驗(yàn)中納入的MS與NMS患者，小動(dòng)脈閉塞型的比例分別為29.3% 和7.8%[14]。Hao等[28]研究表明小動(dòng)脈閉塞型MS患者90 d預(yù)后更好，而心源性栓塞性MS有更高的致殘率及死亡率。本研究小動(dòng)脈閉塞型卒中患者中，MS組比例明顯高于NMS組，占41.4%(vs 24.1%，P=0.006)，與上述研究基本一致，表明該分型較多分布于病情較輕患者中，而心源性栓塞型卒中，MS組比例為7.8%，低于NMS組17.6%(P=0.026)，這可能是本研究中MS患者90 d預(yù)后良好比例高的原因之一。相關(guān)研究也表明小動(dòng)脈閉塞型卒中患者往往梗死面積不大，NIHSS評(píng)分相對(duì)較低，可能是此類患者接受靜脈溶栓出血發(fā)生率低及預(yù)后也相對(duì)較好的原因[12，27]，而本研究的單因素logistic回歸也表明此分型與接受靜脈溶栓治療的MS患者預(yù)后良好相關(guān)。

本研究結(jié)果提示與NMS相比，MS患者接受rt-PA靜脈溶栓有助于改善90 d的神經(jīng)功能預(yù)后，安全性與NMS相似。但本研究為回顧性研究，沒有對(duì)MS患者神經(jīng)功能缺損癥狀是否致殘進(jìn)行分類比較，這類患者靜脈溶栓是否獲益仍需要更多大樣本、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。