阿托伐他汀聯合腦心通膠囊治療腦梗死頸動脈 粥樣硬化的系統評價

江西省潘陽縣人民醫院，江西 潘陽 333100

頸動脈粥樣硬化是全身粥樣硬化的重要部分，是缺血性卒中的最常見病因之一。頸動脈粥樣硬化斑塊的形成是長期高血壓，高血脂引起的全身性動脈粥樣硬化的結果，可以引起頸動脈管腔狹窄甚至閉塞，是腦梗死的危險因素之一，其風險隨頸動脈粥樣硬化嚴重程度的增加。對早期發現該病的患者,在未誘發其他疾病時,給予早期預防性用藥,可最大程度的降低腦血管病的發病率[1]。近年研究證明，他汀類藥物具有抑制斑塊形成、穩定斑塊等作用，可改善頸動脈粥樣硬化的治療效果，降低心腦血管事件的發生率[2]，同時腦心通膠囊具有益氣活血、化瘀通絡的功效。很多研究報道將阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化方面取得了滿意的效果。但對于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的療效未見系統評價，本文通過選擇阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的隨機對照研究文獻進行系統評價，目的在于為阿托伐他汀片與腦心通膠囊治療腦梗死頸動脈粥樣硬化臨床療效和安全性研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻篩選標準 ①腦梗死頸動脈粥樣硬化患者作為研究對象，參考我國第 4 屆腦血管學術會議通過的關于腦梗死的診斷標準，經頭部CT或顱內MRI影像學檢查確診，經彩超檢查確診頸動脈粥樣硬化斑塊形成，且頸動脈狹窄≥50%,具體診斷要點參考腦梗死和腦出血中西醫結合診斷標準[3]；②方法使用病例對照研究；③對照組在常規治療的基礎上使用阿托伐他汀片，觀察組在對照組的基礎上使用腦心通膠囊，將IMT(頸動脈內膜中層厚度)、TC(總膽固醇)、TG(血清甘油三酯)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)變化情況作為觀測指標。

1.2 排除標準 ①未設置對照組的文獻; ②文獻重復發表; ③排除非腦梗死頸動脈粥樣硬化患者; ④動物實驗排除; ⑤不能提供有效數據進行分析的文獻；⑥ 試驗目的不符合本文研究目的的文獻；⑦受試者自身有嚴重心、腦、肝、腎等嚴重疾病；⑧有嚴重的精神疾病，且不能配合治療。

1.3 資料檢索 檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻(CBM)數據庫，搜集 1990～2017年國內外關于阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的隨機對照臨床試驗。中文檢索詞為腦梗死、頸動脈粥樣硬化、腦心通膠囊、阿托伐他汀片、隨機。英文檢索詞為Cerebral infarction, carotid atherosclerosis, Naoxintong capsule, atorvastatin tablets, randomized

1.4 文獻質量評估 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，由2名研究者獨立對納入的隨機對照實驗進行評估，評估的方法學與領域如下:①對參與者實施盲法；②隨機分配方案的產生；③隱蔽分組；④對收集資料和分析結果實施盲法；⑤結果數據不完整；⑥選擇性結果報告；⑦其他的偏倚產生原因。對每項研究按以下標準進行質量評價:全部滿足上述標準者為“A級”，部分滿足上述標準者為“B級”，幾乎全不滿足上述標準者為“C級”。根據上述標準和方法納入的研究由2名研究者獨立進行判斷。通過討論解決，達成一致意見，納入本研究中的16篇文獻均為B級，5篇為C級(如圖1、2所示)。

1.5 統計分析 統計分析采用專用軟件Rev Man ( Review Manager)5.3進行，合并統計量采用計數資料的優勢比(OR) ，計算其 95% 可信區間(CI) ，并作森林圖( Forest plots)，即優勢比圖[4]。對納入的研究采用異質性檢驗[5]，分析選擇固定效應模型；當異質性有顯著性差異時,分析選擇隨機效應模型進行。通過漏斗圖的對稱程度判斷發表性偏倚的大小[6-7],最后對研究結果進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的描述 共檢出相關文獻 159篇，閱讀摘要和原文，經逐一篩選、評價，最終21篇文獻符合納入標準。文獻的基本情況見表 1。

表1 納入研究文獻的基本情況

2.2 納入研究資料情況與方法學質量 評價納入的21篇文獻設計類型均為隨機對照試驗(RCT)所納入的21項研究中均提及隨機，僅郭合伏[16]、朱長東[14]提及使用隨機數字表法進行分組，其余均未描述具體隨機方法，21項研究的結果數據均完整,全部研究均未提及對資料和結果分析人員實行盲法。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 IMT 對納入的20篇文獻進行異質性檢驗，自由度為 19，I2=93%>50%，隨機效應模型分析適合使用， 從圖中可知，20篇文獻 Std.MD=-1.6，95%CI 為[-1.95，-1.25]，整體效果檢驗Z=8.98，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨使用阿托伐他汀片組相比有明顯差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側，故認為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化頸動脈中膜厚度有效，如圖3所示。

2.3.2 TC 對納入的19篇文獻進行異質性檢驗，自由度為 18，I2=84%>50%，適合使用隨機效應模型分析， 從圖中可知，19篇文獻 Std.MD=-0.7，95%CI為[-0.88，-0.53]，整體效果檢驗Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側，故認為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化總膽固醇有明顯效果，如圖4所示。

2.3.3 TG 對納入的19篇文獻進行異質性檢驗，自由度為 18，I2=97%>50%，適合使用隨機效應模型分析，從圖中可知，19篇文獻 Std.MD=-0.69，95%CI為[-0.86，-0.51]，整體效果檢驗Z=7.78，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合治療腦梗死頸動脈粥樣硬化療效與單獨使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側，故認為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合降低腦梗死頸動脈粥樣硬化甘油三酯有明顯效果，如圖5所示。

2.3.4 LDL-C 對納入的20篇文獻進行異質性檢驗，自由度為 19，I2=92%>50%，適合使用隨機效應模型分析， 從圖中可知，20篇文獻 MD=-0.41，95%CI為[-0.53，-0.29]，整體效果檢驗Z=7.96，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化LDL-C 與單獨使用阿托伐他汀片組相比有一定差異。Std.MD的 95%CI 橫線落在無效豎線左側，故認為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合對于降低腦梗死頸動脈粥樣硬化LDL-C 有明顯效果，如圖6所示。

2.3.5 HDL-C 對納入的18篇文獻進行異質性檢驗，自由度為 17，I2=71%>50%，適合使用隨機效應模型分析， 從圖中可知，18篇文獻 MD=0.23，95%CI為[0.19，0.28]，整體效果檢驗Z=9.74，P<0.00001，表明阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合對于增高腦梗死頸動脈粥樣硬化體內HDL-C 與單獨使用阿托伐他汀片組相比稍有差異。MD的 95%CI 橫線落在無效豎線右側，故認為阿托伐他汀片與腦心通膠囊聯合在一定程度上可增高腦梗死頸動脈粥樣硬化患者體內高密度脂蛋白的含量，對頸動脈粥樣硬化患者起到一定的保護作用，如圖7所示。

3 討論

3.1 安全性和有效性 動脈粥樣硬化是與脂質代謝障礙、炎癥等相關的疾病，主要特點是血管內膜脂質沉積，進而形成粥樣硬化斑塊，致動脈管腔狹窄、管壁變硬，出現心、腦等重要器官缺血性改變。研究顯示，脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，高水平TC、TG、LDL-C等均可引起頸動脈粥樣硬化的發生[29]。阿托伐他汀是目前作用最強的他汀類降脂藥，具有降血脂、降膠原酶活性、抑制平滑肌細胞增生、抑制炎性反應等作用，可有效抑制動脈硬化斑塊的進展，且在臨床上廣泛使用。在常規治療基礎上使用阿托伐他汀可以明顯降低頸動脈的IMT值，而IMT值是反應頸動脈粥樣硬化最早期的指標。腦心通膠囊，其組成為黃芪、赤芍、川芎、當歸、地龍、桃仁、紅花、丹參、乳香、制沒藥、全蝎、水蛭、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝。方源自王清任《醫林改錯·卷下·癱痿論》的補陽還五湯，方用大劑量黃芪補中益氣為主；血瘀屬肝，川芎、歸尾、赤芍、桃仁、紅花均入肝，用以活血祛瘀、疏肝祛風；加入地龍活血而通經絡[30]。該藥物對于腦梗死具有顯著的治療效果，其中赤芍、乳香、紅花能夠對血小板的聚集形成有效抑制，使血液黏稠度得到明顯降低，從而起到化瘀通絡、益氣活血的作用[31-32]。通過本評價得知，腦心通膠囊聯合阿托伐他汀治療腦梗死頸動脈粥樣硬化的療效確切，能夠降低血液中TG、TC、LDL-C的含量，提高保護性脂蛋白HDL-C的含量，明顯降低IMT(頸動脈中膜厚度),治療后觀察組TG、TC、LDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，IMT及斑塊面積小于對照組，能夠有效緩解患者臨床癥狀，值得臨床推廣應用。

3.2 系統評價的局限性 雖然經Meta分析初步表明,腦心通膠囊聯合阿托伐他汀治療腦梗死動脈粥樣硬化有更好的療效,但需要指出的是Meta分析本身也有一定的局限性。但 Meta分析本身并不能取代大規模、多中心的 RCT。 隨著新的研究資料的不斷收集和充實，其療效作用結果應不斷更新。為了使研究結果能更好地指導臨床實踐，還需要來自嚴格設計的、大樣本的雙盲 RCT 的直接證據支持，以確定該藥物聯合應用在治療時的安全性和有效性。