持續氣道正壓通氣對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者心血管事件影響的meta分析

李松桃 方明亮 郭華 胡玲 代平 余闐 王瑩 楊煒

1成都市第六人民醫院呼吸科610051；2成都市第二人民醫院心內科610017

近年來隨著肥胖人群的增加，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發病率逐年增加。國際上有研究顯示在中年人群中，有24%的男性和9%的女性患有OSA[1]。國內通過流行病學調查，推算北京市朝陽區成人OSA患病率已達9.6%[2]。OSA患者在睡眠中上氣道坍塌導致短暫性窒息，引起呼吸暫停，從而導致間斷低氧、睡眠微覺醒及白天嗜睡癥狀，使生活質量下降。持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)，作為目前治療OSA的一線方案，廣泛應用于臨床工作中。有些小規模的隨機臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)和meta分析顯示CPAP治療能顯著降低OSA患者的血壓[3-5]，亦有部分研究表明CPAP治療能降低OSA患者血液中的炎性標志物和脂質水平[6-7]。但是，CPAP治療能否改善OSA患者的心血管事件及其預后目前還沒有明確的結論。本研究系統評價OSA患者采用CPAP治療后心血管事件發生率的臨床研究，以期指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型：隊列研究、隨機對照研究；發表語種限中、英文；(2)研究對象：符合OSA診斷標準，年齡＞18歲，國籍、種族、性別不限；(3)干預措施：試驗組接受CPAP治療，對照組未接受CPAP治療，兩組均未采用包括手術等其他治療方案。

1.2 排除標準 (1)不符合OSA診斷標準的研究；(2)文獻不能提供完整統計數據信息或數據無法合并；(3)兩組采用了除CPAP治療外的其他治療措施；(4)重復發表的文獻。

1.3 檢索策略 英文文獻來源于Pub Med、Medline、Cochrane圖書館，中文文獻來源于萬方數據庫、維普數據庫、CNKI系列數據庫，以數據庫電子庫建庫至2017年10月為檢索年限。外文檢索詞包括：obstructive sleep apnea，OSA，continuous positive airway pressure，CPAP，cardiovascular events，mortality，death。中文檢索詞為：“持續正壓通氣”、“阻塞性睡眠呼吸暫停”、“心血管事件”、“死亡”。閱讀入選文獻全文及參考文獻，手工檢索可能遺漏的相關臨床研究。

1.4 文獻質量評價 文獻質量評價由2名研究者獨立進行，再進行核對，如遇分歧，通過討論或由第三位研究者參與裁定。納入的RCT研究采用改良Jadad評分法進行質量評價。隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表進行質量評價[8]。

1.5 資料提取 提取數據包括：(1)基本信息，第一作者、發表年份、發表期刊；(2)研究特征，研究方法、病例數、人群特征、隨訪時間；(3)終點指標，全因死亡率、心源性死亡率、卒中發生率、非致死性心肌梗死率、心力衰竭發生率。由2名研究者獨立提取資料，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者參與協商解決。

1.6 統計學分析 應用Rev Man 5.3軟件進行統計分析。比值比(odds radio，OR)作為計數資料的效應指標，效應量以95%CI表示。各研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，當P＞0.1，I2＜50%時認為各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行meta分析，否則選用隨機效應模型。如meta分析結果有統計學意義，發表偏倚利用失安全系數進行評估。當α=0.05時，失安全系數估計公式如下：Nfs 0.05=(∑Z/1.64)2-k(k為納入研究的個數，Z為各研究的Z值)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共有18項研究[9-26]，其中RCT研究6篇，前瞻性隊列研究6篇，回顧性隊列研究6篇。包括17篇英文文獻，1篇中文文獻。JADAD評分均為高質量RCT研究，NOS評分有3篇評分6分，非高質量研究。共納入33 256例患者，其中CPAP組6 260例，對照組26 996例，見表1。

2.2 meta分析結果

2.2.1 全因死亡 共有13篇文獻比較了CPAP治療組與對照組的全因死亡率，CPAP治療組4 478例，對照組25 425例，合并OR=0.57，95%CI(0.43，0.75)，Z=3.99，P＜0.000 01，兩組間差異有統計學意義(圖1)。失安全系數為252.3，表明至少需要252篇差異無統計學意義的研究結果才能逆轉上述結論。

2.2.2 心源性死亡 共有13篇文獻比較了CPAP治療組與對照組的心源性死亡率，CPAP組3 834例，對照組3 641例，合并OR=0.39，95%CI(0.24，0.63)，Z=3.84，P=0.000 1，兩組間差異有統計學意義(圖2)。失安全系數為290.7，表明至少需要290篇差異無統計學意義的研究結果才能逆轉上述結論。

表1 納入研究基本資料及評分

圖1 CPAP治療組與對照組全因死亡率的比較

2.2.3 非致死性心肌梗死 共有6篇文獻比較了CPAP治療組與對照組的非致死性心肌梗死發生率，CPAP治療組1 984例，對照組2 023例，合并OR=1.00，95%CI(0.69，1.46)，Z=0.02，P=0.99，兩組間差異無統計學意義(圖3)。

2.2.4 心力衰竭 共有5篇文獻比較了CPAP治療組與對照組的心力衰竭發生率，CPAP治療組2 349例，對照組2 086例，合并OR=0.71，95%CI(0.46，1.11)，Z=1.51，P=0.13，兩組間差異無統計學意義(圖4)。

2.2.5 卒中 共有10篇文獻比較了CPAP治療組與對照組的卒中發生率，CPAP治療組4 513例，對照組24 397例，合并OR=0.51，95%CI(0.30，0.86)，Z=2.51，P=0.01，兩組間差異有統計學意義(圖5)。失安全系數為90.9，表明至少需要90篇差異無統計學意義的研究結果才能才能逆轉上述結論。

3 討論

圖2 CPAP治療組與對照組心源性死亡率的比較

圖3 CPAP治療組與對照組非致死性心肌梗死發生率的比較

圖4 CPAP治療組與對照組心力衰竭發生率的比較

圖5 CPAP治療組與對照組卒中發生率的比較

OSA是一種高發病率，但可治療的疾病。目前OSA作為重要公共衛生問題已引起全球的廣泛關注。OSA最直接的影響就是睡眠質量的下降，其帶來的一系列問題嚴重影響患者的生活質量，甚至可能導致更多的交通事故及其他不良事件的發生[27]。

有薈萃研究結果顯示，重度OSA患者的全因死亡率和心血管事件死亡率較正常人群顯著升高[28]。OSA患者死亡風險增加的直接病理生理機制尚未完全明確，但是OSA患者諸多生理方面的改變可能會間接導致患者患病及死亡風險增加。如大部分OSA患者是肥胖患者；OSA能導致患者睡眠中斷、間斷缺氧，這些可能都會導致患者交感神經興奮、氧化應激增加、胰島素抵抗、內皮細胞功能障礙、增加血栓形成風險，降低心肌細胞的收縮能力等[29-31]。

而CPAP在自主呼吸過程中，提供一定程度的氣道內正壓，通過提高氣道內壓力，保持氣道通暢，減少氣道阻力，增加肺的功能殘氣量，改善肺順應性；同時通過胸壁及上氣道的神經肌肉反饋作用調節上氣道肌肉的張力，擴張上氣道，防止上氣道的塌陷和阻塞；在呼氣時CPAP能給予患者一個附加壓力，防止呼氣末肺泡萎陷，改善夜間睡眠時通氣狀態，糾正缺氧，從而改善由低氧引起的一系列病理生理改變[32]。積極的CPAP治療可以改善OSA患者的生活質量，提高人群的健康水平。CPAP治療是目前認為改善日間嗜睡癥狀最有效的方法。同時現有研究表明OSA合并難治性高血壓的患者采用CPAP治療能改善患者的血壓控制情況[33]。

本篇meta分析結果顯示CPAP治療能降低OSA患者的全因死亡率、心血管事件死亡率及卒中發生率，但并不能改善患者的非致死性心梗發生率和心力衰竭發生率。

既往有研究顯示，長期CPAP治療能夠改善交感神經的過度興奮，減輕炎癥反應和氧化應激反應，改善內皮細胞功能，改善心肌細胞的收縮功能[34-39]。這可能就是CPAP治療能降低OSA患者全因死亡率、心血管事件死亡率及其卒中發生率的原因。有多篇RCT和觀察性研究比較了OSA患者使用CPAP治療和不使用CPAP治療非致死性心肌梗死、心力衰竭的發生率，經薈萃后結果顯示兩者間差異無統計學意義，CPAP治療并不降低患者的非致死性心梗發生率和心力衰竭發生率，考慮疾病發生受多種因素影響相關，尚需進一步研究。

本篇薈萃分析存在其局限性。首先，所納入文獻的異質性較大，基線存在一定差異，影響其薈萃結果；其次，在CPAP治療方面存在一定的差異，納入的文獻未完全統計分析CPAP治療的依從性；第三，隨訪時間長短不一，會影響對病死率的觀察；第四，部分研究納入的樣本量較小；第五，本研究結果可能受到發表偏倚等因素影響。綜上，本研究結論對臨床的指導意義仍需謹慎的對待。本結論仍需進一步研究加以驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突