肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學特征的關系

朱國璽，栗四方，杜利敏

(焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院心胸外科，河南 焦作 454000)

肺癌是我國目前發病率和致死率最高的惡性腫瘤。據全國衛生部腫瘤防治研究辦公室統計的數據顯示，肺癌的發病率和致死率仍然呈上升趨勢。近年來，隨著肺癌診療技術的發展，各期肺癌總體5年生存率達到了15%，說明肺癌高發病率和預后差的現在并未得到根本性改變。肺癌目前的診斷手段主要依靠組織、細胞學檢查，根據患者的實際情況，采用不同的手段采集肺癌標本，進行病理檢測[1]。臨床較為常見的標本獲得途徑有：痰脫落細胞、胸穿抽液、胸膜活檢針、經支氣管針吸活檢術、經皮肺活檢術、電視胸腔鏡活檢術、剖胸探查術等方法，但病理檢測受到多種因素如標本采集質量、檢驗者的經驗及技術水平、患者的配合、病灶位置的影響，其檢測重復性相對較差，需要反復多次檢驗方能得到可靠的結果[2]。腫瘤標志物是腫瘤細胞在生長、代謝過程中產生的一種或者幾種正常情況下沒有或者很低的特異性物質，或者因為腫瘤細胞入侵正常細胞而產生的遠遠超出正常水平的正常細胞組分。腫瘤標志物廣泛存在于細胞、組織、血液或體液中，通過檢測腫瘤標志物可對肺癌高危患者進行篩查，具有無創、快捷的特點。 細胞角蛋白 21-1（CYFRA21-1）、HE4是近年來在肺癌早期篩查中研究較多的腫瘤標志物[3，4]。臨床已經明確其與肺癌的發生發展密切相關。肺癌的預后與多種因素有關，明確肺癌的組織病理類型、分期、分化程度對治療方案的選擇、預后預測具有重要的臨床意義。但目前臨床對于血清CYFRA21-1、人附睪蛋白4(HE4)水平與肺癌患者病理學特征間的定量關系目前研究較少。基于此，本組資料對經病理確診的158例肺癌患者的血清CYFRA21-1、HE4水平進行研究，探討其與臨床病理學特征的關系，以期為臨床肺癌患者的診斷和治療提供參考。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年3月-2016年3月我院收治的102例肺癌患者作為研究對象，其中肺癌患者中鱗癌33例、腺癌30例、大細胞癌11例、腺鱗癌22例和小細胞肺癌6例。納入標準：⑴均為初診肺癌患者；⑵符合《臨床診療指南-外科學分冊》、《NCCN肺癌臨床實踐指南》中對肺癌的診斷標準并明確了組織病理類型；⑶無其它合并惡性腫瘤；⑷無心、肺、腎、血液系統嚴重原發疾病；⑸患者及家屬了解參加此次研究情況，愿意配合研究過程中的各項取樣檢驗工作，并簽署知情同意書。排除標準：⑴不符合上述納入標準者；⑵未簽署知情同意書者。選擇同期收治的呼吸系統良性病變患者105例和健康體檢的健康受試者100例作為對照組。受試者均簽署知情同意書。三組受試者年齡、性別比較差異無統計學意義。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料比較

1.2 方法 三組受試者入組后均抽取空腹靜脈血，采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附法，商購人附睪分泌蛋白試劑盒和人CYFRA21-1試劑盒檢測血清HE4、CYFRA21-1水平，嚴格按照試劑盒說明書操作步驟，分別進行加樣、溫育、洗滌、顯色、酶標儀檢測吸光度值，與標準品對照計算血清中的待測物水平。人CYFRA21-1試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司，人附睪分泌蛋白試劑盒美國TSZ公司。

1.3 觀察指標 比較三組患者血清CYFRA21-1、HE4水平的差異。按照不同性別、年齡、病理類型、不同臨床分期、不同浸潤程度、不同分化程度對肺炎患者進行分類統計血清CYFRA21-1、HE4水平，比較不同臨床病例特征的患者間兩指標的差異。采用spearman相關性系數法分析肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與患者性別、年齡、病理類型、不同臨床分期、不同浸潤程度、不同分化程度間的相關性。

1.4 統計學處理 對文中所得數據采用SPSS 19.0軟件處理，多組計量資料行方差分析，兩組計量資料行獨立t檢驗，計數資料行卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平均明顯高于良性病變組和健康對照組（P＜0.05）。肺部良性病變組患者血清HE4明顯高于健康對照組 （P＜0.05），見表2。

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平與肺癌患者不同病理學特征的不同水平比較 Ⅵ期肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平明顯高于Ⅲ期，Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期，不同分期比較差異均有統計學意義 （P＜0.05）；T4 和 T3 浸潤程度患者血清CYFRA21-1、HE4水平明顯高于T1和T2浸潤程度患者（P＜0.05）；分化程度越低，血清 CYFRA21-1、HE4 水平越高（P＜0.05）。 見表 3、表 4。

表3 血清CYFRA21-1與肺癌患者不同病理學特征的不同水平比較

表4 血清HE4水平與肺癌患者不同病理學特征的不同水平比較

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學特征的相關性 血清CYFRA21-1、HE4水平與浸潤程度、分化程度間的相關性系數均＞0.5，其余臨床病理學特征相關系數＜0.5。見表5。

表5 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學特征的spearman相關系數

3 討論

肺癌是惡性腫瘤中發病率、致死率最高的類型。受到生活習慣如吸煙、飲食營養、大氣和環境污染、職業暴露、遺傳因素、免疫狀況、激素與內分泌等多種因素的影響，使得肺癌成為發病原因非常復雜的惡性腫瘤[5，6]。雖然經過多年的臨床研究，但其五年生存期仍然徘徊在15%左右，沒有根本性的突破。因此在醫療、藥品領域，圍繞肺癌的診斷、治療相關的醫藥技術及產品研究非常熱門[7，8]。肺癌的診斷、治療效果觀察及預后預測依賴于對患者實施病理檢查后作出相應的判斷，但病理檢查的創傷及取樣的代表性均影響了檢查結果對真實狀況的體現價值。近年來，腫瘤標志物在惡性腫瘤的診斷、治療療效觀察及預后預測方面取得了一定的進展[9，10]。影像學技術目前對于肺癌的診斷也取得了較好的進展。但影像學技術檢測的基礎是腫瘤已經發展到組織學層面，即腫瘤分期已經相對為中晚期了，腫瘤細胞在發生、分化的早期階段，在相關器官組織中的表現尚不明顯，難以被影像學手段探查到。因此，基于細胞分子學基礎的標志物，尤其是臨床發現部分惡性腫瘤特異性較強的腫瘤標志物，成為臨床早期診斷惡性腫瘤的發展方向。肺癌腫瘤標志物經過多年的探索，目前在臨床應用較為廣泛的有六種，細胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）、肺鱗癌的鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、組織多肽抗原等[11，12]。細胞角蛋白21-1片段是肺癌、食管癌等上皮起源腫瘤細胞的漿胞中，當細胞被破壞時，CYFRA21-1釋放到血液中，呈現高濃度而被作為肺癌的腫瘤標志物之一[13]。HE4是存在于呼吸道上皮細胞和附睪細胞中的一種酸性蛋白，有研究指出，HE4在肺癌患者血清中的濃度遠高于正常機體水平。部分文獻顯示，HE4表達與肺癌患者預后不良呈正相關，可作為肺癌患者診斷和預后的評價指標之一。

肺癌患者病理學特征是臨床治療方案選擇、預后預測的基礎。明確肺癌的臨床病理學特征，對于患者具有重要價值。但病理學特征相關數據的獲取，往往需要通過組織病理學檢查[14]，如前言所述，病理學檢查存在的諸多問題，影響了疾病診斷、療效觀察及預后預測的準確性，無法為臨床治療提供準確指導[15]。血清腫瘤標志物檢查具有取樣簡單、無創、重現性好等諸多優勢，研究其與臨床病理學特征間的關系，為指導臨床治療提供新的思路。

本組結果顯示，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期、分化程度、浸潤程度相關性高，說明血清CYFRA21-1、HE4是可作為定量反應肺癌患者臨床病理學特征的指標，具有進一步完善研究的臨床價值。

綜上所述，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與病理學特征具有高度的相關性，具有進一步拓展研究深度，分析其與病理診斷間的符合性，為肺癌患者的無創診斷方法提供新思路。