尿毒癥維持性血液透析患者血清MMP-10水平和心血管事件的相關性

李紅艷，凌 凱，徐月霞，徐紅芳，張 琴，徐 燕

(蘇州市吳江第一人民醫院腎內科，江蘇蘇州 215200)

心血管事件是行維持性血液透析(MHD)的終末期尿毒癥患者主要死亡原因，其中透析血壓波動、鈣磷代謝紊亂、容量負荷重、血管鈣化是MHD患者發生心血管事件的重要危險因素[1]。基質金屬蛋白酶-10(MMP-10)是參與細胞外基質降解的重要因子，在心力衰竭發病中發揮著重要作用[2]。研究發現，終末期腎病患者MMP-10水平增高與鈣磷代謝紊亂、血管鈣化密切相關[3]。另有研究表明，MMP-10水平與心臟功能有著緊密聯系，是透析患者發生心室肥厚的獨立危險因素[4]。然而，目前關于尿毒癥患者MMP-10水平與心血管事件的關系尚不明確。因此，本研究對2013年6月至2015年6月本院80例終末期尿毒癥患者血清MMP-10水平進行了檢測，并分析了該指標與心血管事件發生的關系，旨在為早期預測尿毒癥患者心血管事件發生提供一定依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例來源于2013年6月至2015年6月在本院腎內科行MHD治療的終末期尿毒癥患者。納入標準：(1)均處于尿毒癥期，腎小球濾過率(eGFR)<15 mL/min；(2)規律透析治療>3個月；(3)簽署研究知情同意書。排除標準：(1)入組前1個月內有發生過心力衰竭、心律失常等急性心血管事件者；(2)急慢性性感染者；(3)惡性腫瘤患者；(4)伴有自身免疫性疾病者；(5)先天性心臟病患者；(6)隨訪資料不齊全者。共納入80例，其中男43例，女37例；年齡21～85歲，平均(60.24±16.25)歲；透析月齡7～122個月，平均(94.36±31.42)個月；80例患者根據原發病情況分為慢性腎小球腎炎53例，高血壓腎病12例，糖尿病腎病8例，多囊腎病5例，痛風性腎病2例。所有患者均采用瑞典AK90透析機及F6或F8聚砜膜透析器，以反滲水和碳酸氫鹽為透析液。每周透析3次，每次透析時間為4 h，透析液流量為500 mL/min，血流量為250～300 mL/min。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集所有患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、吸煙史、合并疾病(高血壓、糖尿病)及原發病等情況。

1.2.2血清MMP-10及常規生化指標檢測 入組時(透析前)，所有患者均抽取空腹狀態下外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-10水平，試劑盒由武漢伊艾搏科技有限公司提供，嚴格按試劑盒說明書進行操作。并采用日本Hitachi自動生化檢測儀檢測清蛋白(ALB)，采用7020型日立全自動生化分析儀進行血紅蛋白( Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等檢測。

1.2.3隨訪 所有患者定期隨訪，每月1次，隨訪時間為24～36個月，以患者發生心血管事件或死亡為觀察終點。心血管事件主要包括心肌梗死、急性或慢性心力衰竭、心律失常、腦血管意外、冠狀動脈疾病、外周動脈閉塞等。根據是否發生心血管事件將患者分為心血管事件組(n=35)和無心血管事件組(n=45)。

2 結 果

2.1心血管事件組與無心血管事件組一般資料及生化指標比較 與無心血管事件組比較，心血管事件組血清MMP-10水平明顯增高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組在年齡、Hb、ALB比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標比較

2.2血清MMP-10與臨床及生化指標的相關性分析 Pearson相關性分析顯示，血清MMP-10水平與年齡呈正相關(r=0.389,P<0.05)；與Hb、ALB等呈負相關(r=0.521、0.389、0.311,P<0.05)。

2.3影響終末期尿毒癥患者心血管事件發生的多因素logistic回歸分析 以單因素分析中有統計學意義的因素為自變量，以是否發生心血管事件為因變量，行Logistic回歸分析，結果顯示，年齡增大、血清MMP-10水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件的獨立危險因素(P<0.05)；Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件的獨立保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響終末期尿毒癥患者心血管事件發生的多因素logistic回歸分析

續表2 影響終末期尿毒癥患者心血管事件發生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

心血管事件是MHD患者首位死因。資料顯示，約2/3MHD患者于透析5年內死亡，其中45%患者死于心血管事件[5]。池小鏗等[6]報道行MHD治療的終末期尿毒癥患者3年內病死率達31%。目前觀點認為，左心室肥厚是充血性心力衰竭、心律失常等發生的獨立危險因素，與MHD患者心血管事件發生密切相關[7]。還有研究指出，患者年齡、鈣磷乘積、血肌酐、血清胱抑素C是MHD患者心血管事件發生的獨立影響因素[8]。心血管事件發生嚴重影響MHD患者治療效果及生存質量，甚至危及患者生命。早期發現心臟病變，糾正危險因素，能夠預防心血管事件發生，提高MHD患者存活率[9]。目前臨床主要采取心電圖、螺旋CT等影像手段來檢查心臟狀況，而相關血清生物標志物與心血管事件發生的關系尚未引起足夠重視。

基質金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅金屬蛋白酶超家族，主要由成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、心肌細胞等產生，能夠降解除多糖外幾乎所有細胞外基質(ECM)[10]。MMP-10是MMPs家族的重要成員，是一種基質分解酶。心室重塑中，ECM表達增高是其主要因素，而MMPs對ECM生成與降解有重要調控作用。炎性反應是引起心室重塑、心血管疾病的重要因素[11]。研究表明，C反應蛋白能夠介導c-Raf/MEK/ERK通路而促進大鼠心肌細胞MMP-10表達，提示MMP-10表達受炎癥因子調控[12]。另有研究證實，MMP-10表達可受轉錄因子CHF/Hey2、白細胞介素-1等多種炎癥因子調控[13]。MMP-10與心室重塑、動脈粥樣硬化、鈣磷代謝紊亂等心血管疾病因子密切相關，可作為心力衰竭、腦血管意外標志物[14-16]。有研究顯示，心力衰竭、腦梗死患者血清MMP-10表達增高，提示MMP-10是心力衰竭、腦梗死發生的重要因素[17-18]。本研究顯示，與無心血管事件組比較，心血管事件組血清MMP-10明顯增高，且血清MMP-10是終末期尿毒癥患者心血管事件發生的獨立危險因素，提示血清MMP-10表達增高與心血管事件密切關聯。

終末期尿毒癥患者普遍存在程度不一的貧血。長期貧血可增強機體交感神經興奮性，引起心率、靜脈壓力增大，心輸出量代償增加，室壁張力增大，最終可引起心臟病變。低蛋白血癥是行MHD治療的尿毒癥患者營養不良的重要指標。低蛋白血癥可引起脂質代謝異常、高同型半胱氨酸血癥等，而這些都與心血管疾病發生密切關聯，故可推測ALB水平可能與心血管事件發生存在一定關系[19]。本研究顯示，與無心血管事件組比較，心血管事件組Hb、ALB水平均明顯降低，且Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發生的保護因素，提示積極糾正貧血、營養不良狀況，或許有助于預防心血管事件發生，與相關報道[20]相符。此外，高齡作為尿毒癥患者公認的預后獨立危險因素，亦再次在本研究中得以證實。

綜上所述，血清MMP-10水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發生的獨立危險因素，而Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發生的獨立保護因素。通過降低血清MMP-10水平，糾正貧血及營養不良狀況可能對預防終末期尿毒癥患者心血管事件發生有著重要意義。