伊伐布雷定對(duì)糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的影響

楊茂，賈靜，王巖，張瑩瑩，田佳麗，張麗麗，于曉光

糖尿病和慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是兩種常見(jiàn)疾病，患病率隨著人群年齡的增長(zhǎng)而增高，對(duì)公共健康來(lái)說(shuō)是重要的負(fù)擔(dān)。在CHF患者中，合并糖尿病的患者占20%～40%，與CHF的不良結(jié)局有關(guān)，反之亦然[1-3]。糖尿病和慢性心力衰竭均會(huì)導(dǎo)致腎功能的惡化，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響。糖尿病是CHF發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加CHF患者發(fā)病率、住院率和病死率[4]。在SHIFT研究中，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定顯著降低心率超過(guò)70次/min的CHF患者心血管疾病(CVD)病死率或CHF加重[5]，顯著降低相關(guān)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討伊伐布雷定治療糖尿病合并CHF的有效性和安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2018年10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科治療的糖尿病合并CHF患者113例，按信封隨機(jī)分組模式分成伊伐布雷定組(n=56) 和常規(guī)治療組(n=57)。所有患者在入選前均接受4周以上的標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病伴有明確的長(zhǎng)期心絞痛或心肌梗死病史；(2)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)；(3)超聲心動(dòng)圖顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%，且左室舒張末期內(nèi)徑>55 mm；(4)竇性心律，靜息狀態(tài)下平均心率>70次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過(guò)程中出現(xiàn)急性心力衰竭；(2)伴有病態(tài)竇房結(jié)綜合征或合并高度房室傳導(dǎo)阻滯；(3)出現(xiàn)房顫或房撲；(4)合并重度心臟瓣膜病、先天性心臟病、擴(kuò)張型心肌病；(5)因?yàn)樾穆蔬^(guò)慢或血壓過(guò)低而停藥。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括抗血小板、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等藥物治療，空腹血糖均控制在7.0 mmol/L之內(nèi)。伊伐布雷定組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予伊伐布雷定口服，伊伐布雷定初始劑量為5 mg/次，每日2次，2周后測(cè)定靜息平均心率，如>60次/min，則加量至7.5 mg/次，每日2次；如心率在50～60次/min，則維持初始劑量治療；如心率<50次/min，則減量至2.5 mg，每日2次，若降低劑量后心率仍<50次/min或出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀則立即停止伊伐布雷定的服用，終止試驗(yàn)。

表1 伊伐布雷定組和常規(guī)治療組臨床資料比較

注：NYHA.美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)；LVEF.左心室射血分?jǐn)?shù)；ACEI.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與方法 2組患者在入組前和入組啟動(dòng)治療后8周檢測(cè)血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，心臟彩超測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平，動(dòng)態(tài)心電圖測(cè)定心率變異性(HRV) 及6 min步行距離。

1.3.1 血漿NT-proBNP檢測(cè): 采取空腹早晨外周靜脈血，加抗凝離心取血漿。采用美國(guó)Biosite公司提供的Triage干式快速定量法測(cè)定，所有操作流程嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 LVEF水平測(cè)定： 心臟超聲檢查采用美國(guó)GE公司VIVID 7心臟超聲診斷儀進(jìn)行，所有入選患者均由2名有經(jīng)驗(yàn)的心臟超聲專(zhuān)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行心臟超聲檢查，記錄每位患者LVEF水平。

1.3.3 6 min步行距離:試驗(yàn)參照美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)協(xié)會(huì)發(fā)表的6分鐘步行試驗(yàn)指南進(jìn)行，記錄6分鐘內(nèi)其能完成的最遠(yuǎn)距離。

1.3.4 HRV測(cè)定： 采用深圳博英醫(yī)療儀器公司提供的B19800型動(dòng)態(tài)心電圖儀采集24 h動(dòng)態(tài)心電圖。經(jīng)計(jì)算機(jī)軟件處理分析，安照時(shí)域分析法測(cè)定HRV。共檢測(cè)以下參數(shù)：(1)標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，24 h所有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；(2)均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，以5 min間隔分成連續(xù)時(shí)段，每個(gè)時(shí)段內(nèi)RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；(3)均方根(RMSSD)，24 h所有相鄰RR間期差值的均方根。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后心功能比較 2組患者入組前心率、LVEF、6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。在治療8周后，常規(guī)治療組和伊伐布雷定組上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.01)，且伊伐布雷定組患者改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05), 見(jiàn)表2。

2.2 2組治療前后HRV比較 2組患者在入組前SDNN、SDANN及RMSSD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，常規(guī)治療組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，而伊伐布雷定組患者SDNN、SDANN及RMSSD水平與治療前比較明顯升高，且高于常規(guī)治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討 論

在CHF患者中，糖尿病的存在導(dǎo)致代謝的不利變化，有助于神經(jīng)激素和炎性反應(yīng)機(jī)制的激活，內(nèi)皮功能障礙，并發(fā)展為進(jìn)展性動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致較非糖尿病性CHF患者更差的結(jié)果[6]。心力衰竭通過(guò)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性促進(jìn)胰島素抵抗，胰島素分泌減少和糖元異生增加。糖尿病是CHF患者常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，CHF的發(fā)展是由神經(jīng)激素平衡和糖尿病引起的糖尿病(糖尿病心肌病)的有害變化促進(jìn)的[7]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，12%的糖尿病患者合并CHF，且隨年齡升高而升高[8]。CHF患者中有糖尿病存在與預(yù)后差有關(guān)[9]。

靜息心率是糖尿病合并心臟病患者的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在最近對(duì)2 608例穩(wěn)定型冠心病患者的研究中，糖尿病患者和非糖尿病患者根據(jù)靜息心率分為4組，糖尿病患者靜息心率增加10次/min，其 1年全因死亡率相比無(wú)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.34，95%CI=1.06～1.69，P=0.015)。這些患者中位靜息心率為75(62～78)次/min，患者的靜息心率增加與1年的心血管事件(所有導(dǎo)致死亡、非致死性心肌)密切相關(guān)[10]。降低心率和改善心臟功能是通過(guò)舒張期延長(zhǎng)和心臟效率的提高來(lái)改善冠狀動(dòng)脈充盈的。歐洲聯(lián)合心臟學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)指南對(duì)于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的治療推薦使用伊伐布雷定作為治療策略，其中ACEI、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是CHF的關(guān)鍵治療。CHF治療的目標(biāo)包括緩解癥狀、預(yù)防再住院。SHIFT研究表明[5]，伊伐布雷定可降低竇性心律患者的心血管病死率或CHF住院率，證實(shí)伊伐布雷定降低心率的益處。尤其在糖尿病合并CHF患者中。本研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定進(jìn)一步改善了糖尿病合并CHF的心功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用伊伐布雷定8周后，CHF患者的HRV水平明顯改善。HRV可以直觀(guān)地反映心律不齊的程度，間接反映自主神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的平衡協(xié)調(diào)[11]。研究表明，HRV與多種心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)[12]。糖尿病患者交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)相互作用平衡調(diào)控紊亂，導(dǎo)致CHF加重甚至死亡，因此應(yīng)用伊伐布雷定能夠維持甚至改善自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)的功能，改善患者預(yù)后。而且，糖尿病患者對(duì)于一些治療CHF藥物并非耐受良好。有血管舒張功能的藥物可能會(huì)引起精神障礙以及潛在低血壓發(fā)生，并且用β受體阻滯劑還會(huì)掩蓋/延遲低血糖癥狀，伊伐布雷定的即時(shí)應(yīng)用可以彌補(bǔ)這一不足。

表2 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后HRV的比較

綜上所述，伊伐布雷定對(duì)糖尿病合并CHF患者的心功能和HRV具有較好的改善作用，由此推測(cè)伊伐布雷定可以進(jìn)一步改善糖尿病合并CHF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究伊伐布雷定對(duì)于HRV的影響僅觀(guān)察了臨床效果，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。針對(duì)伊伐布雷定在糖尿病合并CHF患者中應(yīng)用引發(fā)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定對(duì)尿病合并CHF患者進(jìn)行心率管理等問(wèn)題，仍有待更多的大樣本研究。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

楊茂:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫(xiě)；于曉光: 提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核；張瑩瑩、田佳麗:收集整理資料；賈靜：分析數(shù)據(jù)；王巖:圖表設(shè)計(jì)；張麗麗:收集整理資料