枸櫞酸咖啡因與氨茶堿在早產兒原發性呼吸暫停中的臨床應用對比

張琪 邢毅囡 沈磊 張慶華

呼吸暫停是指呼吸停止時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/min，或出現青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下，是常見新生兒多發病之一，分為原發性和繼發性呼吸暫停，其中原發性呼吸暫停多見于早產兒，尤其多發生于胎齡＜34周、體質量＜1 800 g的早產兒，其發病率甚至可高達90%[1]。早產兒呼吸暫停具有反復發作的特點，會引起早產兒腦部出現短暫性的缺氧，并對患兒的神經發育造成一定的影響，嚴重者可能會導致患兒日后出現癲癇、體格和智力發育障礙等的神經系統后遺癥[2-3]。對于早產兒呼吸暫停的臨床治療主要以采用氨茶堿藥物治療為主[4]，但氨茶堿僅有較窄的有效血濃度安全范圍，且服用后常會導致許多不良反應的發生，因此其治療效果有限[5]。近年來枸櫞酸咖啡因作為呼吸中樞興奮藥物在治療早產兒呼吸暫停方面取得有效的臨床治療效果[6]。本次研究對枸櫞酸咖啡因在早產兒原發性呼吸暫停中的臨床療效進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年6月于大連市中心醫院出生的原發性呼吸暫停早產兒98例，男57例，女41例；胎齡28.2～34.5周，出生體質量1 021.7～2 885.6 g，日齡1～7 d。隨機數表法分成對照組和觀察組，每組49例。納入標準：①所有患兒均于出生后24 h內住院。②所有患兒均符合早產兒原發性呼吸暫停的診斷標準，患兒同時出現時間大于20 s的呼吸暫停以及小于100次/min的心率，同時合并出現青紫、血氧飽和度降低以及肌張力低下的臨床癥狀。③所有患兒出生24 h內出現不少于6次的原發性呼吸暫停。排除標準：①患有先天性畸形、先天性心臟病、先天性肝腎功能障礙等疾病患兒。②出生時出現顱內出血或者窒息的患兒。③患有嚴重的免疫系統疾病或者嚴重感染類疾病患兒。所有患兒家屬均已簽署知情同意書。兩組患兒一般臨床資料的比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患兒的一般資料比較[n，(s)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[n，(s)]

組別 例數 胎齡/周 日齡/d 性別 出生體質量/g男女對照組 49 32.5±1.3 3.2±1.0 29 20 1 521.5±381.7觀察組 49 31.9±1.2 3.4±0.8 28 21 1 427.8±406.9 t/X2值 1.015 0.421 0.072 0.905 P值 0.314 0.676 0.788 0.369

1.2 方法 兩組患兒均予以常規處理措施：患兒出生后均予以全靜脈支持或者部分靜脈支持以及早期微量喂養，并保持患兒的呼吸道通暢；對患兒進行電解質監測以及血氣分析監測，以維持患兒體內的內環境穩定。及時處理患兒的喉咽部分泌物、糾正患兒的低氧血癥以及酸中毒，并使患兒的體溫維持在正常的范圍。對照組患兒在常規處理基礎上予以氨茶堿治療：將負荷量為5 mg/kg的氨茶堿加至葡萄糖注射液中在30 min內靜脈滴注，12 h后予以當日維持2 mg/kg，2次/d，間隔12 h使用，連用3 d。觀察組患兒在常規處理基礎上予以枸櫞酸咖啡因注射液進行治療：以負荷量為20 mg/kg在30 min內靜脈注射，24 h后予以5 mg/kg的當日維持量，1次/d，連用3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 檢測指標 分別對兩組患兒的呼吸、體溫、血氧飽和度以及心率采用監護儀進行檢測，每隔30 min記錄一次，記錄兩組患兒治療3 d內出現呼吸暫停的次數。

1.3.2 臨床治療效果 臨床治療效果分為以下等級，顯效：患兒臨床癥狀在用藥24 h之內得到控制，且發生早產兒呼吸暫停情況消失或者次數減少＞50%；有效：患兒臨床癥狀在用藥3 d內得到控制，且發生早產兒呼吸暫停情況消失或者次數減少＞50%；無效：患兒在用藥3 d內仍反復發生呼吸暫停。臨床總有效率＝(顯效＋有效)例數/總例數×100%。

1.3.3 不良反應 對兩組患兒使用藥物后出現的喂養不耐受、胃排空延遲、高血糖、電解質紊亂、以及心率加快等不良反應情況進行記錄。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料組間比較采用卡方檢驗，計量資料以(s)表示，組間比較采用t檢驗，若P＜0.05則差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療期間發生新生兒原發性呼吸暫停次數比較(表2) 觀察組患兒在用藥干預治療后的1 d、2 d、3 d時發生新生兒原發性呼吸暫停次數均顯著少于對照組患兒，差異有高度統計學意義(P＜0.01)。

表2 兩組患兒治療期間發生新生兒原發性呼吸暫停次數比較(s) 單位：次

表2 兩組患兒治療期間發生新生兒原發性呼吸暫停次數比較(s) 單位：次

組別 例數 用藥1 d 用藥2 d 用藥3 d觀察組 49 7.6±2.0 4.7±1.5 1.6±0.5對照組 49 10.7±2.4 6.4±1.3 5.8±1.2 t值 －5.796 －4.745 －14.033 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 兩組患兒臨床療效比較(表3) 觀察組患兒總有效率為83.7%(41/49)，對照組總有效率為55.1%(27/49)；觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(X2＝5.167，P＝0.023)。

表3 兩組患兒臨床療效比較(n)

2.3 兩組患兒不良反應發生情況比較(表4) 觀察組患兒不良反應發生率為10.2%(5/49)，而對照組不良反應發生率為42.9%(21/49)。觀察組患兒發生不良反應發生率明顯少于對照組，差異有統計學意義(X2＝8.642，P＝0.003)。

表4 兩組患兒不良反應發生情況比較(n)

3 討論

早產兒原發性呼吸暫停是臨床上非常常見的新生兒科疾病，其發病原因與早產兒胎齡小、腦干呼吸中樞系統發育不成熟有關[7]。患兒胎齡越小、呼吸中樞系統發育程度越不成熟，發病率則越高，據相關數據顯示，30～32周的早產兒原發性呼吸暫停的發生率大于50%[8]。反復的呼吸暫停會誘發患兒出現低氧血癥以及心動過緩癥狀，特別對于那些在1 h之內發病次數大于1次，且每次發病的暫停時間大于20 s，并持續發作大于12 h的患兒，若不能對其進行有效且及時的治療處理，就會導致患兒腦部出現缺氧缺血現象，若出現超過1 min的缺血缺氧情況，就會造成患兒顱腦損傷，導致患兒腦部腦白質軟化，甚至腦性癱瘓等損害，大大增加早產兒日后出現神經系統后遺癥的風險，嚴重者甚至會導致患兒猝死[9]。因此，為有效減少早產兒因腦部損傷而導致的致殘率以及病死率，應對患兒發生早產兒原發性呼吸暫停情況進行及時的診斷并及時采取有效措施進行治療。

氨茶堿具有代謝速度快、循環殘留量少的特點，被認為是治療早產兒原發性呼吸暫停的首選藥物[10]。氨茶堿是一種非特異性腺苷受體拮抗劑，通過對Y-氨基丁酸神經元上的腺苷A1和A2受體進行拮抗，從而對患兒的延髓呼吸系統予以刺激，繼而增快患兒的呼吸頻率，同時對患兒的膈肌收縮起到增強作用，特別在膈肌處于無力的狀態下時作用明顯[11]；從而改善患兒的呼吸肌收縮力，增加患兒每分鐘呼吸量，增加心排出量，并提高患兒呼吸中樞對二氧化碳的敏感度，從而避免患兒發生低氧血癥。但是氨茶堿雖然能夠有效的興奮患兒的呼吸中樞，但是也同時加重了腦組織等其他器官的氧氣消耗，因此會加重患兒的缺氧癥狀。此外，氨茶堿的治療血藥濃度窗為5～15 μg/L，而氨茶堿的中毒劑量為大于15 μg/L，因此氨茶堿的中毒劑量與其治療劑量極為接近，臨床上常常出現由于劑量控制不佳導致患兒出現喂養不耐受、嘔吐、胃排空延遲、心率加快、高血糖、電解質紊亂以及嚴重強直陣攣性驚厥等不良副作用反應[12-13]。

枸櫞酸咖啡因為呼吸中樞興奮藥物，國外的新生兒監護中心(NICU)已經將其作為唯一用于治療早產兒原發性呼吸暫停的藥物[14]。枸櫞酸咖啡因具有更大的治療安全窗且具有更強的中樞刺激作用，能夠有效減少患兒的呼吸暫停次數并促進患兒功能恢復[15]。氨茶堿與枸櫞酸咖啡因能降低患兒的血細胞比容以及血紅蛋白，但是枸櫞酸咖啡因對促進患兒紅細胞生成素的影響顯著小于氨茶堿，此外枸櫞酸咖啡因對患兒骨骼肌的刺激作用顯著強于氨茶堿的刺激作用。但是需要注意的是，由于枸櫞酸咖啡因具有較強的骨骼肌刺激作用，若長時間使用枸櫞酸咖啡因會增加患兒的機體耗氧量，并減慢患兒的體質量增長。因此，在對患兒予以枸櫞酸咖啡因進行治療的期間，患兒的熱量攝入需適量增加[16]。本次研究結果提示，觀察組患兒治療后呼吸暫停次數顯著少于對照組患兒；且觀察組的臨床治療總有效率為83.7%，顯著高于對照組的55.1%，治療后觀察組患兒發生不良反應率10.2%也顯著較對照組42.9%少，差異均存在統計學意義(P＜0.05)。該結果與前面所提結論相符。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因具有更大的治療安全窗以及更強的呼吸中樞刺激作用，較氨茶堿能夠更有效地治療早產兒原發性呼吸暫停，并能夠有效降低不良反應的發生率。