曾小峰：國內外指南“刷新”治療骨關節炎慢性疼痛推薦

文圖/《中國醫藥科學》記者 費 菲

骨關節炎是常見的關節退行性疾病，風濕免疫科的臨床醫師每天都會接觸很多骨關節炎疼痛的患者，以往多使用非甾體抗炎藥、中藥治療。國內大多數中樞鎮痛以非甾體抗炎藥為主，未來我們將如何對現有的骨關節炎治療藥物進行評價，選擇療效和安全性更好的藥物呢？2019年2月22日，第六屆海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會學術年會上，中華醫學會風濕病學分會主任委員、北京協和醫院風濕免疫科主任曾小峰教授闡述了近幾年國內外指南推薦臨床骨關節炎慢性疼痛治療領域探索的新路徑。

骨關節炎疼痛為混合性疼痛

曾小峰教授指出，近年來的調查數據顯示，我國已成為骨關節炎大國，隨著老齡化日趨嚴重，這一問題更為突出。據2010年國家統計局數據，我國40歲以上人口占總人口的42.61%，約5.53億人，其中一半為骨關節炎（osteoarthritis, OA）患者。2015年薛慶云、王坤正、裴福興等研究者通過匯總6個流行病學調查中心的數據，對我國40歲以上人群進行了原發性骨關節炎患病狀況調查（OA患病部位包括雙手、雙膝、頸椎和腰椎4個部位），結果刊于《中華骨科雜志》。研究顯示，各年齡組原發性骨關節炎的患病率：40～49歲為30.1%，50～59歲為48.7%，60～69歲為62.2%，70歲以上62.0%。40歲以上人群骨關節炎總體患病率高達46.3%，按13億人口估算，我國骨關節炎患者人數約為2.56億，是相當龐大的患者人群。

□曾小峰：我國骨關節炎患病人群相當龐大，應引起重視

綜合國內外文獻（中華醫學會骨科學分會刊于2018年《中華骨科雜志》）報道，骨關節炎導致關節疼痛、畸形與活動功能障礙，其中25%不能進行日常活動，53%發生殘疾，80%存在一定的活動受限，20%還會出現焦慮和抑郁癥狀，14%生活不能自理，嚴重影響患者生活質量，造成沉重的疾病負擔（Shanna A，et al. Open Access Rheurnatol，2018）。

過去說疼痛都是炎性疼痛，而骨關節炎疼痛比較復雜，是一種混合性疼痛。疼痛主要分為三種：一是神經病理性疼痛：軀體感覺神經系統的損傷或疾病所導致的疼痛，包括中樞和外周神經疼痛。其中周圍性的神經病理疼痛，常見的有帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病周圍神經痛、術后神經病變和創傷后神經病變；中樞性疼痛最主要的是卒中后神經痛。疼痛的性質多描述為灼傷感、麻刺感或者對針刺覺或溫度覺的超敏反應。二是傷害感受性疼痛：一般是指組織損傷所致的疼痛，比如肌肉、骨骼、皮膚或內臟等，受到損傷以后引起的疼痛。臨床上多見于炎性痛、骨折后肢體的疼痛、骨關節炎的關節痛、術后的內臟痛等，疼痛的性質多表現為銳痛或搏動性的跳痛。三是混合性疼痛：是神經病理疼痛和傷害性感受疼痛同時并存的疼痛，多見于骨關節炎疼痛、腰椎病、癌性疼痛和腕管綜合征疼痛。神經病理性疼痛的產生機制如下：骨關節炎患者發生組織損傷和炎癥反應，由此導致末梢傷害感受器的興奮閾值降低，對閾上刺激的反應增強，即末梢敏化，導致輕微刺激就可以上傳。隨著疾病的進展，滑膜炎癥激活了免疫和內膜細胞，產生組織缺氧和血管生長因子。骨關節炎患者軟骨發生神經血管的侵襲，加重疼痛刺激。即或炎癥已經減弱，但新生的血管也可引起部分骨關節炎患者深部關節疼痛。神經血管侵入到骨關節軟骨也是導致疼痛的原因之一。中樞敏化是產生神經病理性疼痛的主要機制，中樞敏化狀態下神經元很容易發生過度興奮，導致疼痛感覺的放大及疼痛范圍擴大。中樞敏化后會產生鄰近部位疼痛、總點刺疼痛和總壓力疼痛，一些非傷害性刺激就會上傳到中樞敏化，使其疼痛擴大。

中樞神經系統的五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）經下行束向下投射到脊髓,參與疼痛的調節,是下行通路中抑制疼痛的關鍵調節神經遞質。正常情況下，下行調節通路中的5-HT和NE能增強疼痛下行調節通路的功能，抑制疼痛感知，而當5-HT和NE分泌失調，可能無法屏蔽一些無關的非傷害感受性刺激傳入，使可以忽略的普通傳入信號引起疼痛，導致中樞敏化。5-HT和NE在下行通路通過作用于脊髓背角不同的受體，對脊髓處理傷害性信號起著促進和抑制的作用。神經損傷后，下行5-HT通路對于脊髓處理傷害性信號的抑制作用明顯減弱。

度洛西汀用于疼痛治療的新適應證

曾小峰教授介紹，過去認為，度洛西汀具有中樞鎮痛作用，但與非甾體抗炎藥（ NSAIDs）和阿片類藥物不同的是一般無成癮性。阿片類鎮痛藥物與外周神經及人體內脊髓背角膠狀質(第二層)感覺神經元內的阿片受體相結合，阻止疼痛的感覺傳入大腦內。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是通過抑制人體中的環氧化酶（COX）表達從而抑制外周炎癥。度洛西汀與中樞鎮痛藥的阿片類藥物和非甾類抗炎藥的鎮痛機制是相異的。度洛西汀屬于選擇性的5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑，最早作為抗抑郁癥藥物用于臨床。度洛西汀的中樞鎮痛作用主要表現在可抑制5-HT、NE再攝取，提高神經突觸間隙中5-HT及NE濃度，增加脊髓中疼痛下行調節通路功能，從而起到抑制疼痛傳導的作用。度洛西汀用于治療骨關節炎所致的慢性疼痛可改善膝關節功能，具有較好的安全性和耐受性。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準度洛西汀作為骨關節炎所致慢性疼痛的適應證，度洛西汀因此成為目前唯一獲得美國FDA批準治療慢性肌肉骨骼疼痛的抗抑郁藥物。

目前國內外10年6項核心研究（納入2196例患者）結果顯示，度洛西汀治療慢性肌肉骨骼疼痛已獲得充分的臨床醫學證據。參與臨床研究的前3個月，每月以治療劑量服用NSAIDs大于14天的患者，被允許在研究期間繼續使用NSAIDs，但在研究過程中需保持給藥劑量和給藥頻率的穩定。研究中根據患者是否為NSAIDs的使用者進行隨機化分層。6項研究具體如下：2006年至2007年美國HMEP研究（13周，納入231例患者），聯用NSAIDs 50.6%；2007年至2008年美國HMFG研究（13周，納入256例患者）聯用NSAIDs 39.0%；2009年至2010年美國HMGP研究（13周，納入424例患者）聯用NSAIDs 0%；2009年至2011年，美國HMGL研究（10周，納入524例患者）聯用NSAIDs 100%；2013年至2015年中國HMGS研究（13周，納入407例患者），單用度洛西汀治療（聯用NSAIDs 0%）；2014年至2016年日本HMGX& HMHD延長研究（14周，納入354例患者；53周，納入93例患者），聯用NSAIDs 0%。

2018年9月，國家藥品監督管理局已批準度洛西汀用于治療慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）。新增的這一適應證非常廣，慢性肌肉骨骼疼痛主要是指發生于肌肉，骨骼，關節或肌腱的慢性疼痛。國家藥品監督管理局的這一批準基于針對中國人群的關鍵臨床試驗HMGS研究。HMGS研究是一項基于中國骨關節炎疼痛人群的多中心、隨機、雙盲對照的臨床Ⅲ期研究，旨在觀察度洛西汀在骨關節炎致慢性疼痛中國人群中的療效和安全性（Wang G，et al. Osteoarthritis and Cartilage，2017）。主要終點是第13周BPI（簡明疼痛評估量表）疼痛評分，次要終點是第13周WOMAC評分（針對髖關節炎與膝關節炎的評分系統）、安全性。納入患者疼痛基線特征為度洛西汀組（BPI=5.49），安慰劑組（BPI=5.41）。納入年齡≥40歲，研究前3個月內，每月膝關節或髖關節疼痛天數≥14天，24小時BPI平均疼痛分級≥4。排除標準：有任何精神病、焦慮、抑郁或存在自殺風險等精神障礙患者。最終入組患者407例，平均年齡60歲，疼痛評分5分；將所有患者隨機分配至度洛西汀治療組（n=205）與安慰劑觀察組（n=202）。度洛西汀組先使用30mg，一周后增至至60mg，持續用藥到13周。

研究結果顯示，中國膝關節或髖關節的骨關節炎導致疼痛的患者中，相比安慰劑，度洛西汀60mg/天達到13周主要療效終點，且第一周起即顯著降低患者的疼痛評分。自基線到第13周BPI評分：與安慰劑組（n=197）相比，度洛西汀組（n=194）患者WOMAC評分在疼痛、軀體功能及僵硬等三方面均獲得顯著改善（-10.09 vs.-13.58，P=0.001）；在情緒、行走能力及一般性活動方面均有改善（-1.43 vs.-1.04，-2.35 vs.-1.88，-2.39 vs.-1.83，P ≤ 0.05）。在全部評估時點，平均疼痛改善顯著優于安慰劑組，第13周降低患者疼痛評分達2.23分，顯著改善患者疼痛。度洛西汀組治療13周時，24小時BPI 平均疼痛評分下降幅度≥30%的患者比例高達63.4%（63.4% vs 49.7，P＜0.01），24小時BPI 平均疼痛評分下降幅度≥50%的患者比例高達42.8%（42.8% vs.34.5%），顯著優于安慰劑組。在正常工作、與他人關系、睡眠及生活享受等方面兩組差異無統計學意義（-2.06 vs.-1.76，-0.9 vs.-0.84，-1.21 vs.-0.99，-1.14 vs.-1.07）。度洛西汀組未報告嚴重不良事件，安慰劑組中報告了3例。度洛西汀在導致停藥的不良事件發生率與安慰劑組沒有統計學差異；研究中未出現死亡或與自殺有關的事件。

13周后安慰劑組無效者進入度洛西汀治療組進行13周治療，最終完成26周開放標簽延長期數據（共納入341名患者）表明，獲得疼痛改善后，繼續使用度洛西汀（60mg/d）治療，疼痛程度將繼續下降，鎮痛療效保持有效。在治療26周時，24小時BPI平均疼痛減分≥30%的患者比例為84.3%，顯著高于治療13周的患者比例。 度洛西汀組發生率≥2的常見不良反應為口干、嗜睡、惡心、便秘、眩暈、食欲下降、失眠等，還有少量轉氨酶的升高[谷丙轉氨酶（ALT）升高5.7 vs.1.8；谷草轉氨酶（AST）升高4.6 vs.0.6],主要在起始用藥時出現。

綜上所述，在中國開展的此項骨關節炎所致慢性疼痛臨床研究的BPI評分結果顯示，接受度洛西汀60mg/天治療的患者的平均疼痛評分的下降幅度顯著高于結束安慰劑治療的患者（-2.06 vs.-1.61，P=0.002）。接受度洛西汀治療的患者滿足30%應答標準的百分比（雙盲治療期63.4%，開放治療期84.3%），顯著高于接受安慰劑治療的患者。同時也可以看出，在包括患者總體印象改善（PGI-改善）、WOMAC關節炎指數、臨床總體印象量表（CGI）嚴重程度在內的次要療效指標上，度洛西汀治療患者所獲得的改善幅度顯著高于安慰劑治療的患者，軀體功能以及僵硬方面均獲得了顯著的改善。因此，度洛西汀對骨關節炎疼痛具有直接的鎮痛效果，與其抗抑郁作用不相關。總體而言，此項研究中觀察到的度洛西汀安全性特征與此前發病的不同適應證和不同區域的安全性特征相符，度洛西汀60mg/天耐受性良好。在臨床上推薦是度洛西汀每天60毫克，可以從30毫克（1/2片）開始應用，一周左右再增至60毫克維持劑量。

國內外多部指南推薦度洛西汀治療骨關節炎所致的慢性疼痛。2012年美國風濕病學會（ACR）關于手部、髖部和膝部骨關節炎的非藥物性和藥物治療的建議：經初始治療（乙酰氨基酚、口服和局部NSAIDs、曲馬多、關節內皮質類固醇注射）效果不佳患者推薦關節內透明質酸注射、度洛西汀、阿片類藥物。在2014年國際骨關節炎研究學會（OARSI）關于膝部骨關節炎非手術治療指南中，推薦度洛西汀用于不伴共病（包括糖尿病、高血壓、心血管疾病、腎衰竭、胃腸道出血、抑郁或限制身體損害的活動、肥胖等）的膝關節或多關節骨關節炎患者、伴共病的多關節骨關節炎患者。2015年歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會（ESCEO）共識聲明中關于膝部骨關節炎的管理中指出，經其他治療效果不佳的膝部骨關節炎患者推薦使用度洛西汀治療。美國食品藥品管理局（FDA）于2010年批準度洛西汀用于治療包括骨關節痛和慢性腰背痛在內的慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）。中華醫學會骨科學分會（COA）2018版骨關節炎診療指南提出，抗焦慮藥（包括度洛西汀）可應用于長期持續疼痛的骨關節炎患者，尤其是對NSAID藥物不敏感的患者。中國醫師協會疼痛科醫師分會慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識2018中提出，度洛西汀為慢性骨關節炎治療的二線治療藥物。

曾小峰教授總結說，骨關節炎疼痛是混合性疼痛，同時存在傷害感受性和神經病理性疼痛。度洛西汀增強5-HT和NE水平，抑制疼痛傳導從而緩解疼痛。度洛西汀顯著改善疼痛，治療13周，63.4%的患者BPI平均疼痛減分≥30%；治療26周時，84.3%的患者BPI平均疼痛減分≥30%，同時顯著改善患者的疼痛、軀體功能以及僵硬等功能，常見不良反應主要是口干、嗜睡、惡心等胃腸道不良反應，一般為輕中度，隨著治療時間延長逐漸耐受，長期服用耐受性良好。國內外多個指南共識推薦度洛西汀治療骨關節炎所致的慢性疼痛，可作為緩解我國骨關節炎患者慢性疼痛的治療新選擇，但由于目前應用度洛西汀的臨床經驗還不足，需要在今后的臨床實踐中進一步驗證。

專家小傳

曾小峰，現任風濕免疫科主任醫師、教授，博士生/博士后導師，風濕免疫科主任。同時擔任中華醫學會風濕病學分會主任委員、中國醫師協會風濕免疫科醫師分會會長。擔任“十一五”國家科技支撐課題“系統性紅斑狼瘡的臨床診斷、綜合治療的研究（課題號2008BAI59B02）”負責人，“十二五”國家863計劃課題“系統性紅斑狼瘡分子分型和個體化診療技術（課題號2012AA02A513）”負責人，國家自然科學基金課題“白藜蘆醇對系統性紅斑狼瘡的作用及其機制研究（課題號81373189）”， “CD146在系統性硬化癥發展中的作用機制研究（課題號81571597）” 負責人，還負責承擔國家十一五科技重點支撐項目“提高肺動脈高壓治療水平的研究”子項目“結締組織病相關肺動脈高壓患者的篩查和早期診斷”的研究。2017年獲“十三五”國家重點研發計劃項目“常見風濕免疫性疾病隊列及預后研究”課題，為首席科學家。