注射用重組人白細胞介素-2免疫輔助治療復治肺結核的臨床效果

陳航遠 許達君 彭萬悅 區 方 龍建平 賴俊明 劉潔陽

1.廣東省羅定市皮膚病防治院，廣東羅定 527200；2.廣東省羅定市結核病防治站，廣東羅定 527200

肺結核是一種經呼吸道傳播的慢性消耗性傳染病，是我國重點防治疾病之一，正嚴重威脅人民群眾的身體健康。我國作為結核病的高發地區，耐藥率達到17.1%，由于復治肺結核耐藥率高，從而導致復治肺結核病的治療效果大多不盡人意[1]。在2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告中指出：我國結核病疫情雖然有所下降，但是結核病特別是耐藥結核病負擔仍然很嚴重，而且耐藥結核病的治療效果差，治愈率低[2]。故復治肺結核不僅給患者本身造成身心傷害，給家庭和社會帶來沉重負擔，更為重要的是再次成為傳染源，給結核病的防控帶來巨大的困難。控制結核復治，最終消滅結核病是結核病防控的目標，但隨著流動人口的增加，有合并癥的肺結核患者（如合并心腦血管病、糖尿病及艾滋病等）增多，因其免疫功能有不同程度損害，使肺結核的診斷和治療更加困難復雜[3]。據文獻報道：作者對復治肺結核患者的細胞免疫功能進行分析對比，發覺其細胞免疫功能顯著低于初治肺結核患者，而且復治肺結核患者的細胞免疫功能與其病變范圍及病變程度密切相關，提示采用免疫調節劑輔助治療復治肺結核的重要性和必要性[4]。因此，本研究采用注射用重組人白細胞介素-2免疫輔助治療復治肺結核，取得滿意效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我們醫院2016年1月～2017年12月收治的復治肺結核患者64例，其中男40例，女24例，年齡16～65歲，伴空洞57例，無空洞7例。診斷標準均符合《肺結核診斷和治療指南》的標準要求[3]。將患者隨機分為對照組（n=32）和治療組（n=32），其中對照組男21例，女11例，平均年齡（47±3.5）歲，有空洞28例，無空洞4例；治療組男19例，女13例，平均年齡（46±4.5）歲，有空洞29例，無空洞3例。兩組患者在年齡、性別及病灶分布、空洞數量、病情程度等資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），且為非孕婦和授乳者，非HIV陽性者，對注射用重組人白細胞介素-2無過敏及相關藥物禁忌者，同時排除其他慢性疾病（塵肺、肝腎功能不全、糖尿病、精神病等），所有患者均未做藥物敏感試驗。本研究均取得患者知情同意，并由醫倫理委員會審批通過。

1.2 方法

對照組與治療組均采用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗結核化療方案及護肝，對癥等常規綜合治療，（其中H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素），（復治肺結核治療方案參照《肺結核診斷和治療指南》制定的統一標準[3]）；治療組在此基礎上加用注射用重組人白細胞介素-2（江蘇金絲利藥業有限公司，20萬IU/支），皮下注射，隔日1次，連續應用2個月。

1.3 檢測項目

1.3.1 痰涂片檢查 治療前1次、治療1、2、3個月及治療結束前2個月各1次。

1.3.2 X線胸片檢查 治療前1次，治療1、2、3個月及治療結束時各1次。

1.3.3 其他檢查 治療前、治療中及治療結束時按時按需檢查肝腎功能、血尿常規、血沉、血生化、電解質及心電圖等，并注意觀察有無發熱、皮疹等全身癥狀及注射部位的紅腫熱痛等局部癥狀。

1.4 療效評價[5]

1.4.1 痰涂片檢查評價 痰菌陰轉：指治療中和療程結束時以連續2個月痰涂片檢查陰性且不再復陽為標準。

1.4.2 X線胸片檢查評價 病變范圍是以所有病灶相加后占的肺野數來計算。（1）病灶顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；病灶吸收：病灶吸收≤1/2原病灶；病灶不變：病灶無明顯改變；病灶惡化：病灶擴大增多或播散。（2）空洞閉合：空洞閉合或阻塞閉合；空洞縮小：空洞縮小≥原空洞直徑1/2；空洞不變：空洞縮小或增大≤原空洞直徑1/2；空洞增大：空洞增大≥原空洞直徑1/2。

1.5 統計學方法

本研究所有數據處理采用SPSS19.0軟件統計分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的痰菌陰轉率比較

療程結束后，治療組痰菌陰轉29例，痰菌陰轉率為90.63%；對照組痰菌陰轉22例，痰菌陰轉率為68.75%；治療組的痰菌陰轉率明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義（χ2=4.730，P=0.030＜ 0.05）。

2.2 兩組患者的病灶吸收情況比較

療程結束后，治療組的病灶顯著吸收情況好于對照組，兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.016，P=0.045＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的病灶吸收情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者的空洞變化比較

療程結束后，治療組的空洞閉合率明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.293，P=0.038＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的空洞變化情況比較[n（%）]

2.4 典型病例1例

患者，女，41歲，2016年2月因咳嗽咳痰在我們醫院結核病?？漆t院確診為“肺結核”，給予2H3R3Z3E3/4H3R3抗結核化療方案治療1月多后因家庭問題自行停藥，于2017年3月31日因咳嗽咳血絲痰再次來院就診，經查確診為“繼發性肺結核上 o中下 /（-）涂（2+）復治”，給予2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗結核化療方案治療+注射用重組人白細胞介素-2皮下注射治療，隔日1次，連續應用2個月。經正規治療后，癥狀好轉，3個月后的胸片顯示：病灶已顯著吸收，空洞消失（見圖A，圖B），痰涂片找抗酸桿菌陰性。此病例說明：使用注射用重組人白細胞介素-2輔助治療復治肺結核，能促進病灶吸收，加快痰菌陰轉和空洞閉合。

治療前 （圖A）

治療3個月后（圖B）

2.5 不良反應

注射用重組人白細胞介素-2藥物不良反應觀察結果及處理：治療組病例注射用重組人白細胞介素-2后，有3例出現一過性輕、中度發熱，經對癥處理后體溫恢復正常，之后繼續應用未再出現發熱。有2例在注射部位出現輕度紅腫熱痛，經熱敷等處理后緩解，能堅持完成療程，無1例因注射用重組人白細胞介素-2的不良反應而中斷治療。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.471，P=0.062 ＞ 0.05）。

3 討論

肺結核是一種常見的慢性傳染性疾病，主要由結核桿菌通過空氣-呼吸道傳播感染引起。隨著結核病疫情的不斷發展變化，復治肺結核的病例數所占的比例越來越高，復治肺結核是肺結核中較為難治的一種，病程長，發生耐藥率高是其主要特點，臨床療效明顯比初治差，成為結核病防治的一個世界性難題，遂引起我國乃至全球的高度重視[5-8]。經研究表明，結核病的發生主要是機體對結核桿菌及其所產生的代謝產物發生病理免疫應答所致，尤其與T細胞介導的細胞免疫密切相關，且復治肺結核和肺外結核患者的細胞免疫功能顯著低于初治肺結核患者，是復治肺結核治愈率低的重要原因之一[9]。也有文獻報道，其對肺結核患者與健康人群細胞免疫功能進行對照研究，結果發現肺結核患者存在不同程度的細胞免疫功能缺陷[10]。因此應用免疫調節藥物輔助治療能恢復病人的細胞免疫功能，更有利于結核病的治療，尤其是復治肺結核[11]。注射用重組人白細胞介素-2是由輔助性T細胞分泌的一種淋巴因子，在細胞免疫反應中起主要作用，能使細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子活化及活性增強，并促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用，從而增強對結核桿菌等殺傷的能力。經研究發現：低劑量注射用重組人白細胞介素-2進入機體能夠激活細胞免疫反應，增加抗結核治療的反應性，提高療效[11-12]。國內外多篇文獻報道[5，13-15]：人體感染結核桿菌后，雖然機體細胞表達白細胞介素-2受體能力正常，但產生白細胞介素-2的數量減少，此時通過補充外源性白細胞介素-2來彌補體內內源性白細胞介素-2的不足，從而使T細胞充分增值，促進各種細胞因子等分泌，使機體免疫功能增強，故應用重組白細胞介素-2與常規抗結核藥物聯合應用對復治肺結核患者進行治療，能有效改善患者的細胞免疫功能，提高機體免疫力，從而能顯著提高患者的痰菌陰轉率、空洞閉合率，促進病灶吸收，降低傳染性，臨床效果明顯，且治療期間無嚴重不良反應發生，是安全可靠的生物制劑。我國結核病控制規劃對復治肺結核患者均采用WHO推薦的標準復治短程化療方案，但近些年來“復治肺結核標準化療方案”成為專家們關注的焦點之一，因為隨著耐藥疫情的上升，復治肺結核人群耐藥患者比例不斷增加，耐藥結核病，尤其是MDR-TB的流行已嚴重削弱了我國實施遏制結核病策略取得的成果，阻礙了我國對結核病防治的進程，成為嚴重的社會問題，據報道“復治肺結核化療方案”的療效差別較大，不盡人意（53.6%～83.8%），因此，許多專家對“標準復治短程化療方案的療效”加大了研究力度，在此基礎上予以各種中藥，免疫調節等輔助治療，取得了一定的療效[17]。本研究應用注射用重組人白細胞介素-2免疫輔助治療復治肺結核，通過痰涂片找抗酸桿菌和X線胸片檢查作為考核療效、觀察病情的依據，結果顯示：治療組與對照組患者的痰菌陰轉率、病灶顯著吸收情況及空洞閉合率均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與國內外文獻報道相一致，為應用注射用重組人白細胞介素-2免疫治療復治肺結核提供更多臨床依據。由此可見，在應用抗結核藥物的基礎上，聯合應用注射用重組人白細胞介素-2免疫治療復治肺結核效果顯著，無明顯不良反應等優點，值得在臨床推廣應用，特別適合在沒有條件開展藥敏試驗的基層單位。