ABCB1基因多態(tài)性與丙戊酸鈉治療癲癇療效的相關性研究

劉海玲

廣東省茂名市人民醫(yī)院神經內科，廣東茂名 525000

從以往相關研究結論進行分析，有學者在其研究中指出，當前針對癲癇病癥多采用藥物治療方案，包括丙戌酸鈉、苯妥英鈉等[1-2]。但同一種藥物在不同癲癇患者中所獲效果可出現顯著差異，即個體化差異對藥效具有一定影響作用，為此，有必要將此作為方向展開更為深入的探究[3-4]。在關于ABCB1基因多態(tài)性與癲癇耐藥相關性研究資料中，大量研究結果均有顯示ABCB1基因多態(tài)性與癲癇藥物治療效果存在相關關系其與藥物敏感者對比明顯較高[5-6]。在本次研究中選取140例癲癇患者進行對比調查，分析ABCB1基因多態(tài)性對丙戊酸鈉治療癲癇療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年8月～2017年8月期間收治的癲癇患者中選取140例作為觀察對象，依據患者治療效果進行分組，其中治療后血藥濃度達到有效標準或藥劑量達到最高標準，入組前1年未發(fā)作或發(fā)作次數減少＞50%患者作為A組，治療后血藥濃度達到有效標準或藥劑量達到最高標準，但病情未得到有效控制患者作為B組。A組90例患者中：男60例，女30例，年齡20～77歲，平均（49.3±12.4）歲。B組50例患者中：男32例，女18例，年齡21～78歲，平均（50.3±12.5）歲。納入標準：所有入選對象均明確診斷為癲癇病癥；所有入選對象治療時間均超過1年。排除標準：伴隨其他腦功能性疾病者；基于多種原因導致臨床病歷資料不全者。經對比兩組患者在年齡與性別等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

（1）標本采集：所有入選研究對象均在給藥前采集外周靜脈血標本6mL，將血標本分為兩份，其中2mL放置EDTA抗凝試管，4mL放置普通生化管。生化管中血標本采集后進行5min離心處理，上層血漿被轉移到另一個干凈試管中。所有血標本均放置在-80℃環(huán)境存放。

（2）ABCB1基因分型：選擇臨床試驗中較為常用的C1236T、C3435T、G2677T/A的單核苷酸應用PCR-RFLR方法檢測與分析，同時以DNA直接測序驗證。

（3）血藥濃度檢測：應用HPLC法對血漿中丙戌酸鈉藥物濃度進行測定。

1.3 觀察指標

分別觀察兩組患者基因多態(tài)性位點遺傳平衡檢驗結果、血藥濃度與不同基因型。

1.4 統(tǒng)計學處理

本次研究當中的所有數據均采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 遺傳平衡檢驗結果比較

對入組前患者癲癇病癥發(fā)作情況等進行統(tǒng)計，結果顯示出，所選取的140例癲癇患者中，同樣藥物治療方案下，治療效果不理想患者50例（B組）；入組前1年未發(fā)作或發(fā)作次數減少超過50%患者90例（A組），兩組患者數量對比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。為驗證兩組患者等位基因代表性，對兩組患者基因型與等位基因做遺傳平衡檢驗，結果顯示出3個單核苷酸多態(tài)性均符合Hardy-Weinberg比例（P＞0.05），此結果代表本組患者群體代表性良好。

2.2 ABCB1多態(tài)性對丙戌酸鈉體內濃度的影響

140例患者不同基因分型血藥濃度對比結果顯示出，不同分型組患者丙戌酸鈉體內濃度均未見明顯差異。見表1 ～ 3。

表1 C1236T各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

表1 C1236T各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸鈉體內濃度CC 14 0.71±0.11 CT 58 1.16±0.13 TT 68 1.63±0.12 F 1.625 P 0.548

表2 C3435T各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

表2 C3435T各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸鈉體內濃度CC 57 1.32±0.22 CT 69 1.26±0.25 TT 14 1.51±0.14 F 1.528 P 0.594

表3 G2677T/A各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

表3 G2677T/A各基因型丙戌酸鈉體內濃度比較（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸鈉體內濃度AA 2 1.21±0.12 AG 19 1.36±0.22 GG 27 0.82±0.11 GT 50 1.12±0.05 TA 17 1.27±0.25 TT 25 1.71±0.12 F 1.265 P 0.824

2.3 兩組患者3個核苷酸多態(tài)性位點不同基因型分布頻率比較

ABCB1基因多態(tài)性中不同基因型分布頻率分布情況對治療效果具有影響作用，其中C1236T中集中分布與TT與CC整體治療效果更佳，C3435T各分型并不會影響到治療效果，G2677T/A中集中分布在GG與GT治療效果更為理想。見表4。

3 討論

癲癇屬于腦功能障礙慢性疾病，近年來此病癥發(fā)病率呈現逐年遞增發(fā)展態(tài)勢，為此，關于此病癥的發(fā)病機制與治療方案及其臨床療效等問題成為臨床研究主要方向之一[7-8]。當前臨床中針對癲癇病癥主要選擇藥物治療方案，多數患者經正規(guī)藥物治療可有效控制病情的發(fā)展，但其中部分患者需要長達5年的治療周期才可治愈。在以往關于癲癇治療效果研究資料中，有關學者提出，同一種抗癲癇藥物并非適合應用到所有癲癇患者中，基于個體化差異部分患者可獲取良好臨床療效，但不同患者可能打不到預期治療效果，而出現此種情況的原因還處于研究中[9-11]。

表4 兩組患者3個核苷酸多態(tài)性位點不同基因型分布頻率比較[n（%）]

以往有研究資料顯示，ABCB1基因C3435T的多態(tài)性與癲癇患者的耐藥性存在重要關聯，具體包括CC基因多態(tài)性會影響到癲癇耐藥性，TT基因型能夠影響到癲癇藥物的敏感性。另外，有學者在其研究中提出，3435CC基因型患者十二指腸中的P糖蛋白水平相對較高，給與地高辛等藥物后血漿藥物濃度會在短時間內下降，此研究結論所代表的是，P糖水平若較高會影響到癲癇患者小腸對藥物的吸收效果，從而影響到癲癇藥物治療效果。而本次研究中所針對的方向是ABCB1基因多態(tài)性對丙戊酸鈉治療癲癇療效的影響作用，具體涉及到不同分型患者血藥濃度的對比，以及不同治療效果患者之間基因型分布情況的對比等。在本次研究中，將ABCB1基因多態(tài)性作為方向，探究其與丙戊酸鈉治療癲癇療效之間所存在的相關性，血藥濃度對比結果顯示出，不同分型組患者丙戌酸鈉體內濃度均未見明顯差異。此研究結果代表ABCB1基因各點位多態(tài)性與癲癇患者血藥濃度之間并無明顯關聯。但另一結果顯示出ABCB1基因多態(tài)性中不同基因型分布頻率分布情況對治療效果具有影響作用，其中C1236T中集中分布與TT與CC整體治療效果更佳，C3435T各分型并不會影響到治療效果，G2677T/A中集中分布在GG與GT治療效果更為理想。以上研究結果證實了單個位點單核苷酸多態(tài)性可能與癲癇耐藥之間存在一定關聯，多個單核甘酸多態(tài)性共同作用會影響到P-gp功能[12-13]。ABCB1基因的單核苷酸多態(tài)性或單倍體型與癲癇耐藥之間的相關性在現代醫(yī)學界還存在諸多說法，而能夠導致此問題研究結果存在差異性的原因包括地域、癲癇耐藥定義統(tǒng)一性、患者病情等，而本次研究結果證實ABCB1基因的C1236T、G2677T/A位點不同基因型與癲癇耐藥之間存在相關關系，可將此作為方向展開更為深入的研究，為癲癇藥物治療預后評估提供參考依據。

綜上所述，研究結果證實ABCB1基因多態(tài)性對丙戊酸鈉的血藥濃度并不存在顯著影響，但對于丙戊酸鈉治療癲癇的效果具有一定影響作用，其中C1236T與G2677T/A中基因型分布影響作用最為明顯 [14-15]。。