抗結(jié)核板式組合藥治療肺結(jié)核的臨床療效和安全性研究

鄭傳進(jìn) 陳創(chuàng)坤 黃偉雄

廣東省汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院感染科，廣東汕頭 515800

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性致死性疾病，是危害人類(lèi)健康和導(dǎo)致人類(lèi)死亡的重大傳染性疾病[1]。結(jié)核分枝桿菌定點(diǎn)突變、流動(dòng)人口結(jié)核病的增長(zhǎng)以及人類(lèi)免疫缺陷病毒人口數(shù)量的增長(zhǎng)等挑戰(zhàn)的日益嚴(yán)峻，更新和發(fā)展結(jié)核病的防治策略尤為迫切[2-4]。化療是控制肺結(jié)核流行的主要方法，科學(xué)合理的化療方案在結(jié)核病控制工作中十分重要[5-7]。為此，我院開(kāi)展本研究，旨在通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的研究方法探討抗結(jié)核板式組合藥治療肺結(jié)核的的臨床療效和安全性，以期為抗結(jié)核板式組合藥治療肺結(jié)核提供更為充分的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2016年9月～ 2017年9月我院收治肺結(jié)核患者74例，按不同服藥方式分為觀察組和對(duì)照組，每組各37例。觀察組，年齡18～82周歲，平均（54.4±6.6）周歲；病程1～3個(gè)月，平均（1.58±0.17）個(gè)月；性別：男28例，女9例；肺結(jié)核分型：原發(fā)性肺結(jié)核23例，血型播散型肺結(jié)核6例，繼發(fā)型肺結(jié)核4例，結(jié)核性胸膜炎4例。對(duì)照組，年齡20～88周歲，平均（57±6.28）周歲；病程1～3個(gè)月，平均（1.56±0.20）個(gè)月；性別：男27例，女10例；肺結(jié)核分型：原發(fā)性肺結(jié)核22例，血型播散型肺結(jié)核7例，繼發(fā)型肺結(jié)核5例，結(jié)核性胸膜炎3例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展期病例；知情并簽署知情同意書(shū)；近期未參加過(guò)其他臨床研究。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 膽道阻塞者；精神疾病史者；妊娠期或哺乳期婦女；痛風(fēng)、視神經(jīng)炎患者，肝腎功能不全者。

1.4 試藥材料

本次試驗(yàn)所有抗結(jié)核板式組合藥均由市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)放。傳統(tǒng)劑型均購(gòu)自市場(chǎng)：異煙肼片（杭州民生藥業(yè)有限公司，H33021636），利福平片（杭州民生藥業(yè)有限公司，H33022466），吡嗪酰胺片（蘇州弘森藥業(yè)有限公司，H32024490），鹽酸乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)有限公司，H33021602）。

1.5 治療方法

對(duì)照組給予傳統(tǒng)劑型治療，觀察組給予抗結(jié)核板式組合藥治療，二者服藥方法均為口服、劑量相同：（1）強(qiáng)化期：體質(zhì)量＜50kg給予每日療法治療2個(gè)月（300mg異煙肼、600mg利福平、1500mg吡嗪酰胺、750mg乙胺丁醇，2HRZE）；體質(zhì)量≥50kg給予隔日療法治療2個(gè)月（600mg異煙肼、600mg利福平、2000mg吡嗪酰胺、1250mg乙胺丁醇，2H3R3Z3E3）。（2）鞏固期：均給予隔日療法治療4個(gè)月（600mg異煙肼、600mg利福平，4H3R3）。

1.6 觀察指標(biāo)

治療期間，觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（包括血象、尿化驗(yàn)、肝功能以及典型癥狀等）；兩組2、6月末，行胸片（有必要時(shí)行胸部CT）檢查和痰結(jié)核菌檢查（集菌法）。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《WHO第四版結(jié)核病治療指南解讀》擬定肺結(jié)核的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]，將肺結(jié)核患者的臨床結(jié)局分為治愈、顯效、有效以及無(wú)效3種類(lèi)型或級(jí)別。痊愈：臨床癥狀完全消失，影像學(xué)檢查提示肺部病灶明顯吸收，痰涂片呈陰性；顯效：臨床主要癥狀基本消失，影像學(xué)檢查提示肺部病灶有所吸收，痰涂片呈陰性；有效：臨床癥狀明顯改善，影像學(xué)檢提示肺部病灶吸收不明顯，痰涂片呈陰性；無(wú)效：臨床癥狀沒(méi)有改善甚至加重，影像學(xué)檢查示肺部病灶無(wú)改變，痰涂片呈陽(yáng)性。總顯效率=（治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 20.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料若呈正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用配對(duì)資料χ2檢驗(yàn)，以[n（%）]表示；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效總顯效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率以及空洞縮小閉合率比較

觀察組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率以及空洞縮小閉合率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率以及空洞縮小閉合率比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組出現(xiàn)肝功能異常5例、胃腸道反應(yīng)3例、頭暈2例、皮疹2例、發(fā)熱1例、視力下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.83%（14/37）例；對(duì)照組出現(xiàn)肝功能異常6例、胃腸道反應(yīng)3例、皮疹2例、頭暈1例、發(fā)熱1例、視力下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.83%（14/37）例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P ＞ 0.05）。

3 討論

新時(shí)代，患者與臨床對(duì)肺結(jié)核治療提出了更高要求，包括毒副作用小、治療周期短、治療費(fèi)用低廉以及抗結(jié)核桿菌能力強(qiáng)等。化療是控制結(jié)核病流行的主要方法，一線抗結(jié)核化療藥品相對(duì)于二線抗結(jié)核化療藥品有半衰期長(zhǎng)、副作用小、抗菌活性強(qiáng)以及同時(shí)殺滅快速增殖期和慢速繁殖期的分枝桿菌的特點(diǎn)[10-12]，但目前一線抗結(jié)核化療藥品還不能滿足新時(shí)代肺結(jié)核治療患者與臨床的要求。基于這一現(xiàn)況，有學(xué)者提出了抗結(jié)核板式組合藥的治療理念，以期在化療管理上滿足新時(shí)代肺結(jié)核治療患者與臨床的要求。本次試驗(yàn)所有抗結(jié)核板式組合藥均由市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)放，傳統(tǒng)劑型均購(gòu)自市場(chǎng)，二者由復(fù)方一線抗結(jié)核化療藥品組成，包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，且化療方案一致。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效總顯效率顯著高于對(duì)照組，與吳俊杰等[13]研究者報(bào)道結(jié)果一致。提示，與傳統(tǒng)劑型相比，抗結(jié)核板式組合藥提高了肺結(jié)核的臨床療效。這種結(jié)局的形成可能是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌緩慢的生長(zhǎng)特性，加之結(jié)核分枝桿菌寄居在巨噬細(xì)胞內(nèi)，使藥物不易透過(guò)細(xì)胞壁直擊靶位，因此抗結(jié)核治療方案需要長(zhǎng)期、多種類(lèi)、大劑量服藥，在治療過(guò)程中患者容易產(chǎn)生厭惡情緒或因患者容易混淆各類(lèi)藥物的服用時(shí)間、劑量、次數(shù)等，從而降低服藥依從性，進(jìn)而容易產(chǎn)生結(jié)核桿菌耐藥，續(xù)而降低了臨床療效[14]。板式組合藥是將每次頓服的各種抗結(jié)核藥物的片劑或膠囊按一定方案和劑量壓制在同一片泡眼板上統(tǒng)一包裝形式的藥物，區(qū)別于傳統(tǒng)劑型將藥物分別包裝、流通。一般認(rèn)為，板式組合藥較傳統(tǒng)劑型簡(jiǎn)化了處方、減少了濫用、方便推廣應(yīng)用、便于監(jiān)督管理、提高了患者順應(yīng)性、降低了產(chǎn)生結(jié)核桿菌耐藥的發(fā)生概率，從而提高了臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核板式組合藥與傳統(tǒng)劑型治療肺結(jié)核的安全性基本相同，與周宏宇等[15]研究者報(bào)道結(jié)果一致，不良反應(yīng)均是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇所引起的典型癥狀。因此，提高患者順應(yīng)性，不僅僅需要從板式組合藥上改進(jìn)，投入新型抗結(jié)核藥物研究也是一個(gè)方面。

綜上所述，本研究探討了探討抗結(jié)核板式組合藥治療肺結(jié)核的的臨床療效和安全性。