肝切除術后肺部感染危險因素的Meta分析

周凱妃，莫新少

(廣西醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，廣西 南寧 530021)

手術后肺炎是醫院獲得性肺炎的重要組成部分，是外科手術常見的并發癥之一[1]。本研究納入文獻表明肝切除術后肺部感染的發生率為8．16%～27．14%。中外文獻[2-3]報道中，肝切除術后肺部感染的發生率甚至高于腹腔感染、切口感染、泌尿道感染等術后感染并發癥。術后肺部感染不僅增加患者的痛苦，還增加患者的住院時間和住院費用，增加疾病治療的難度，影響患者的預后[4]。為有效預防肝切除術后肺部感染，需要對術后肺部感染的影響因素有充分的認識，但是目前國內外學者對肝切除術后肺部感染的危險因素存在不同觀點。因此，本研究采用 Meta分析的方法，對國內外發表的關于肝切除術后肺部感染危險因素的病例對照研究進行定量和定性評價，為臨床識別高危人群，有效預防術后肺部感染提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 根據PEO-D制定納入標準，P(population)：肝切除術后的肝腫瘤患者；E(exposition)：可能的危險因素；O(outcome)：術后肺部感染(并且有明確的肺炎診斷標準)；D(de-sign)：病例對照研究。排除標準：無肺炎診斷標準，同時分析多種術后肺部并發癥或術后感染并發癥但無法單獨提取術后肺部感染患者資料的研究，各個數據庫重復的文獻，質量差可信度低(如統計結果錯誤，導致錯誤的結果和結論)的文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、百度學術、PubMed 數據庫，根據 PO 確定檢索詞為肝切除術/肝腫瘤/肝癌、肺部感染/肺炎，hepatectomy/hepatic resection/liver resection/liver carcinoma/liver cancer/liver tumor/liver neo-plasm/hepatic carcinoma/hepatic cancer/hepatic tumor/hepatic neoplasm/hepatocellular carcinoma (HCC)/hepatocellular cancer/hepatocarcinoma/hepatoma， pulmonary infection/pneumonia/lung infection。檢索時間為建庫至2018年5月。

1.3 文獻篩選和資料提取 由研究者按照納入及排除標準篩選文獻。納入的文獻提取以下內容：文獻第一作者、發表年份、研究對象、研究地點、總例數、肺部感染組例數、對照組例數、術后肺部感染發病率、研究的危險因素(有2篇及以上文獻報道方才納入)。

1.4 文獻質量評價和質量控制 由2名評價者采用文獻質量評價標準紐卡斯爾-渥太華量表(Newcas-tle-Ottawa Scale，NOS)[5]對擬納入的文獻從研究人群選擇、組間可比性、暴露因素測量3個方面8個條目進行獨立評價，達成共識后納入文獻。由研究者在不同時間兩次提取文獻的原始數據、計算合并數據，比較兩次數據的結果，有差異的地方再次核對并校正。

1.5 統計學方法 應用 RevMan5．3軟件進行統計分析，對符合納入標準的文獻進行異質性檢驗，若P>0．1或I2≤50%則認為同質，選擇固定效應模型；若P≤0．1或I2>50%則認為異質，選擇隨機效應模型，計算合并的OR/MD值及相應的95%CI。合并后P<0．05的因素，考慮與術后發生肺部感染相關。當研究因素存在異質性時進行亞組分析尋找異質性來源。通過改變數據分析模型進行敏感性分析，若改變模型后無實質性改變(改變模型后不會得出相反的結論)，說明合并結果較為穩定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到365篇文獻，通過閱讀題目及摘要，剔除不符合納入標準以及各個數據庫間重復的文獻后獲得文獻28篇。通過進一步閱讀全文，最終納入9篇文獻，其中國內文獻7篇，國外文獻2篇。共研究病例2 413例，其中病例組383例，對照組2 030例。文獻篩選過程及結果見圖1。

圖1肝切除術后肺部感染危險因素Meta分析文獻篩選流程及結果

Figure1Flow chart and results of literature screening for Meta-analysis on risk factors for PI after hepatectomy

2.2 納入文獻基本資料及質量評價 納入文獻的基本資料見表1。采用 NOS質量評價標準對符合納入標準的文獻進行質量評價，其中高質量文獻(≥7分)7篇，見表1。

表1 肝切除術后肺部感染危險因素Meta分析納入文獻的基本資料

2.3 納入文獻的研究因素及Meta分析結果

2.3.1 Meta分析結果 經過異質性檢驗，性別、肥胖、高血壓、心臟病史、腦血管意外史、肝硬化、高膽紅素血癥、低蛋白血癥、腫瘤直徑(<5 cm或≥5 cm)、腹腔積液、術中輸血、美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(Ⅰ-Ⅱ或Ⅲ-Ⅳ)、不預防性使用抗菌藥物、不使用鎮痛泵、使用呼吸機具有同質性，使用固定效應模型；年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、吸煙史、糖尿病、手術時間、術中出血量、術中血流阻斷、腹腔引流管留置時間(d)、鼻胃管留置時間(h)具有異質性，使用隨機效應模型。見表2。

2.3.2 各因素對肝切除術后發生肺部感染的影響

2.3.2.1 術前因素 Meta分析結果表明，年齡越大、肥胖、有吸煙史、有腦血管意外史的患者肝切除術后肺部感染發病率高，差異有統計學意義(均P<0．05)，見圖2～5。不同性別、BMI，有無高血壓、糖尿病、心臟病史、腦血管意外史、肝硬化、高膽紅素血癥、低蛋白血癥，腫瘤直徑(<5 cm或≥5 cm)及有無腹腔積液患者肝切除術后肺部感染發病率比較，差異均無統計學意義(均P>0．05)。

圖2 年齡與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖3 肥胖與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

研究因素報道文獻(篇)異質性檢驗(P, I2)模型合并OR/MD,95%CIP改變模型OR/MD,95%CIP術前 性別90.63,0固定1.13(0.88, 1.45)0.341.12(0.87, 1.44)0.38 年齡3<0.001,99%隨機13.55(3.15, 23.94)0.015.20(4.89, 5.51)<0.001 BMI20.08,67%隨機-0.40(-1.73, 0.94)0.56-0.43(-1.19, 0.33)0.27 肥胖20.98,0固定3.14(1.97, 5.01)<0.0013.14(1.97, 5.01)<0.001 吸煙史7<0.001,86%隨機3.01(1.50, 6.07)0.0022.86(2.23, 3.66)<0.001 高血壓40.42,0固定1.04(0.72, 1.49)0.851.06(0.73, 1.53)0.76 糖尿病70.004,68%隨機1.71(0.99, 2.96)0.051.67(1.25, 2.24)<0.001 心臟病史20.98,0固定0.97(0.56, 1.70)0.920.97(0.56, 1.70)0.92 腦血管意外史20.87,0固定7.08(2.32, 21.57)<0.0017.07(2.32, 21.57)<0.001 肝硬化20.61,0固定0.77(0.46, 1.31)0.340.77(0.46, 1.30)0.33 高膽紅素血癥21.00,0固定1.16(0.67, 1.99)0.591.16(0.67, 1.99)0.59 低蛋白血癥30.26,26%固定1.33(0.87, 2.03)0.191.37(0.83, 2.26)0.22 腫瘤直徑(<5 cm或≥5 cm)20.94,0固定1.09(0.64, 1.86)0.761.09(0.64,1.86)0.76 腹腔積液20.99,0固定0.90(0.48, 1.69)0.740.90(0.48, 1.69)0.74術中 手術時間7<0.001,99%隨機52.12(8.67, 95.58)0.028.58(5.99, 11.17)<0.001 出血量6<0.001,99%隨機326.89(23.06, 630.71)0.03164.55(145.86, 183.24)<0.001 輸血40.94,0固定2.68(1.85, 3.89)<0.0012.69(1.86, 3.89)<0.001 血流阻斷30.04,69%隨機1.83(0.99, 3.37)0.051.68(1.20, 2.35)0.002 ASA分級(Ⅰ～Ⅱ或Ⅲ～Ⅳ)20.66,0固定0.66(0.37, 1.18)0.160.66(0.37, 1.18)0.16 不預防性使用抗菌藥物20.97,0固定4.67(2.93, 7.45)<0.0014.67(2.93, 7.45)<0.001術后 腹腔引流管使用時間(d)30.003,82%隨機1.89(0.77, 3.01)<0.0012.63(2.43, 2.82)<0.001 鼻胃管留置時間(h)3<0.001,93%隨機1.20(-4.77, 7.17)0.694.48(3.30, 5.66)<0.001 不使用鎮痛泵30.92,0固定2.98(2.04, 4.35)<0.0012.97(2.03, 4.33)<0.001 使用呼吸機20.96,0固定8.58(4.30, 17.12)<0.0018.58(4.30, 17.12)<0.001

圖4 吸煙史與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖5 腦血管意外史與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

2.3.2.2 術中因素 合并結果顯示，除血流阻斷、ASA 分級(Ⅰ-Ⅱ/Ⅲ-Ⅳ)外，其余術中因素如手術時間長、出血量大、輸血、不預防性使用抗菌藥物的肝切除患者術后肺部感染發病率高，差異具有統計學意義。見圖6～9。

圖6 手術時間與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖7 術中出血量與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖8 術中輸血與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖9 不預防使用抗菌藥物與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

2.3.2.3 術后因素 腹腔引流管留置時間長、不使用鎮痛泵、使用呼吸機的肝切除患者術后肺部感染發病率高，差異具有統計學意義(均P<0．05)，見圖10～12。不同鼻胃管留置時間的肝切除患者術后肺部感染發病率比較，差異無統計學意義(P>0．05)。

圖10 術后腹腔引流管留置時間與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

圖11 術后不使用鎮痛泵與肝切除術后肺部感染發生的 Meta分析森林圖

圖12 術后使用呼吸機與肝切除術后肺部感染發生的Meta分析森林圖

2.3.2.4 亞組分析 吸煙史、糖尿病、術中血流阻斷、術后鼻胃管留置時間按照研究對象的肝腫瘤類型分組后異質性都有所下降，說明研究對象的肝腫瘤類型不同可能是這些研究因素的異質性來源。年齡分為55～56歲和59～60歲，手術時間分為≤3 h和 >3 h，術 中 出 血 量 分 為 ≤1 000 mL 和 >1 000 mL，術后腹腔引流管留置時間分為≤10 d和>10 d，各亞組的異質性也都有所下降，說明這4個研究因素可能的異質性來源分別為年齡的大小、手術時間的長短、術中出血量的多少、術后腹腔引流管留置時間的不同。見表3。

2.3.2.5 敏感性分析結果 通過改變數據分析模型進行敏感性分析，對各研究因素變換模型發現糖尿病、術中血流阻斷、術后鼻胃管留置時間這3個因素發生了實質性改變，說明分析結果不穩定。除此之外，其他因素的分析結果都較為穩定。

表3 肝切除術后肺部感染危險因素Meta亞組分析

3 討論

3.1 術前危險因素 合并結果顯示年齡為肝切除術后肺部感染的危險因素。納入文獻[9]報道了年齡>60歲是肝癌術后發生肺部感染的獨立危險因素。納入文獻[14]也表明年齡是肝癌術后肺部感染的獨立危險因素。隨著年齡的增長，人體的各組織器官的功能會下降，支氣管黏膜的防御功能也會減退，其耐受肝切除術和防范病原菌的能力下降。相對于非肥胖患者，肥胖患者術后發生肺部感染的風險高2．14倍。Mashur等[15]研究表明，肝切除術后肥胖患者的肺炎發生率高于非肥胖患者(9．3% vs 2．2%，P<0．05)。大量堆積的脂肪組織可提高炎癥介質的表達水平，肥胖不僅能機械的影響肺部的收縮功能，還能通過體循環將局部增加的炎癥介質運送到肺[16]，從而將肥胖與肺部感染發生關聯。吸煙會使呼吸道的感覺神經末梢受到刺激，引起黏膜杯狀細胞增多，腺體黏液分泌增多，支氣管黏膜凈化功能下降，吸煙還可增加支氣管收縮痙攣，減弱上皮細胞纖毛運動，使患者排痰不暢，肺部氣體交換受損，均易引起肺部感染。Meta分析結果表明，有吸煙史的肝切除術后患者發生肺部感染的風險是無吸煙史患者的2．86倍。文獻[13-14]均報道吸煙史是肝癌術后肺部感染的獨立危險因素。也有文獻[11]報道吸煙指數(日吸煙數×年數)≥400為肝切除術后肺部感染的獨立危險因素。腦血管意外史與術后肺部感染有顯著的相關性，是因為有腦血管意外史的患者常伴有吞咽困難，易引起誤吸而導致肺部感染。

3.2 術中危險因素 手術時間是肝切除術后肺部感染的影響因素，通過亞組分析顯示，手術時間>3 h有統計學差異，手術時間≤3 h無統計學差異，這與 Celli[17]的研究結果較為一致。較長的手術時間使患者暴露于感染高危環境的時間延長，增加術后肺部感染的風險。亞組分析結果顯示，術中出血量>1 000 mL有統計學差異，出血量 ≤1 000 mL無統計學差異，與黃燕金等[9]的研究結果一致。同樣，合并結果顯示術中輸血也是術后肺部感染的危險因素。缺血和輸血再灌注會對機體的免疫和呼吸系統造成一定的損傷，易引起肺部感染。術中未預防性使用抗菌藥物使患者術后肺部感染的風險增加3．67倍，因為抗菌藥物應用于發生細菌感染之前，使血液、組織內藥量達到有效抗菌濃度，可防止各種術后感染并發癥[18]。

3.3 術后危險因素 肝切除術放置腹腔引流管的主要目的在于引流，減輕腹壓，觀察腹腔出血和早期發現膽瘺[19]。然而，引流管的放置并未降低術后并發癥的發生率[20]，相反，腹腔引流管放置時間過長易引起細菌逆行性感染。由此，納入文獻[10，13-14]的研究結果均表明，腹腔引流管留置時間過長是肝癌術后肺部感染的獨立危險因素。術后疼痛會減少患者深呼吸、咳嗽、咳痰等活動，造成痰液淤積，利于細菌繁殖，引起肺部感染。而術后使用鎮痛泵可有效減輕疼痛。使用呼吸機容易將口咽部的細菌帶入呼吸道，氣管插管易損傷支氣管壁的黏膜，從而通過外源性感染的途徑引起肺部感染。

3.4 不確定因素 研究[7]表明糖尿病是肝切除術后肺部感染的獨立危險因素，因為血糖是細菌良好的培養基。薛建紅等[21]研究表明，糖尿病患者肺部感染與免疫功能密切相關。但也有研究[22]表明，高血糖肝癌患者在圍手術期對血糖控制良好，術后肺部感染的發生率僅為3．06%，說明導致術后肺部感染發生率高的原因可能是血糖控制不佳。肝切除術中血流阻斷對減少術中出血和輸血的意義重大[23]，但血流阻斷引起的缺血再灌注損傷，導致術中的乳酸水平升高和免疫功能受損，可能進一步導致感染的發生[24]。研究[7]結果表明，術中血流阻斷并非術后肺部感染的影響因素。然而研究[24]表明術中血流阻斷時間是術后肺部感染等肺部并發癥的獨立危險因素。術后留置鼻胃管也易將口咽部細菌帶入呼吸道，而且會限制患者的咳嗽能力，使痰液積聚，增加細菌繁殖的機會。因此，鼻胃管放置會增加肝切除術后肺部感染等肺部并發癥的風險[25]。金璐[8]的研究也證實了這一點。但也有研究[6，12]結果表明，術后肺部感染組和未感染組患者術后鼻胃管留置時間基本一致。盡管上述3個因素的合并結果尚無統計學意義，但經過敏感性分析發生了實質性的改變，所以仍應慎重看待這3個因素。

歸納起來，肝切除術后肺部感染的危險因素可以分為不可調整和可以調整兩種因素。不可調整的危險因素是指客觀存在、無法進行調控的危險因素，包括年齡、有腦血管意外史。可調整的危險因素是指可通過后期干預而調整的危險因素，包括肥胖、吸煙、手術時間、術中出血輸血、預防使用抗菌藥物、腹腔引流管留置時間、鎮痛泵及呼吸機的使用情況。根據這些主要危險因素采取相應的預防措施，對于可調整的因素應加以調整，而對于不可調整的因素應加強呼吸道管理，從而有效降低肝切除術后肺部感染發生率。

3.5 局限性及啟示 由于納入文獻各自的分析因素不完全相同，導致無法對全部因素進行效應量合并，損失部分信息。另外，由于國內外目前對肝切除術后肺部感染多因素的研究有限，且文章質量參差不齊，故能夠納入研究的文獻僅有9篇，對于估計發表偏倚的意義不大，所以本研究未計算發表偏倚，可能造成檢驗效能不高，有待今后多中心、更嚴謹的高質量病例對照研究驗證。