替加環素鞘內注射治療泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染1例報告及文獻復習

陳 賓，張 恒，趙宗珉，張恒森，鮑 躍，仇 波，王義寶，王運杰，王 勇

(中國醫科大學附屬第一醫院神經外科，遼寧 沈陽 110001)

顱內感染是開放性顱腦外傷及開顱手術的常見并發癥之一。腦脊液陽性致病菌檢出率低等原因[1]，目前抗感染治療仍以經驗治療為主。血-腦屏障的存在，使得很多抗菌藥物難以進入腦脊液循環，敏感藥物透過率低，更增加了抗感染治療的難度。近年來多重耐藥(multi-drug resistance， MDR)或泛耐藥(extensive drug resistance，XDR)鮑曼不動桿菌顱內感染病例報道不斷增加，此類高病殘率/病死率的難治性顱內感染已經給神經外科抗感染治療帶來了嚴峻挑戰。本文報告1例經鼻視神經管減壓術后XDR 鮑曼不動桿菌顱內感染病例的診治經歷，并回顧分析近5年相關文獻。

1 病歷資料

1.1 病史 患者男性，56 歲，2017年2月5日以“墜落傷”于本院就診。患者傷后神志清，GCS 評分15分。左眼視力喪失，直接光反應陰性，間接光反應陽性，右眼正常，伴腦脊液鼻漏。顱腦CT 顯示：左側額葉腦挫裂傷，多發顱底骨折，左側視神經管骨折。

a：術前影像學檢查；b：術后影像學檢查；c：減壓前內鏡下視神經管；d：減壓后視神經；e：2 月11 日顱腦磁共振彌散影像；f：歷次腦脊液標本；WBC為歷次腦脊液常規細胞數(×106/L)

#：患者腦脊液培養陰性，死于其他并發癥；-：無相關數據；Qd：每日一次；Bid：每日兩次；Tid：每日三次；q8h：每8 h一次；ivgtt：靜脈滴注；ivt：腦室內給藥

2 討論

鮑曼不動桿菌為條件致病菌，廣泛分布于人體呼吸道中，正常生理條件下不會引起重癥感染[12]。具有NICU 停留史的患者多發生MDR、甚至XDR鮑曼不動桿菌感染[13]，此類鮑曼不動桿菌是引發難治性顱內感染的元兇。中樞神經系統感染多與顱腦外傷或顱腦手術有關[2]。此外，急性生理應激和嚴重創傷、腦脊液漏、大劑量糖皮質激素及廣譜抗菌藥物的使用等也是顱內感染的高危因素[14]。本例患者開放性顱腦外傷后腦脊液鼻漏破壞了正常的血腦屏障，并接受經鼻內鏡行視神經減壓手術治療，且術后還應用了糖皮質激素沖擊療法，以上多種危險因素最終導致患者發生XDR鮑曼不動桿菌顱內感染。

顱內感染腦脊液的病原菌檢出率很低[1]，顱腦手術后顱內鮑曼不動桿菌感染的發生率為2．00%～27．59%[15]，且常發生于手術后3～7 d。鮑曼不動桿菌引起的中樞系統感染占醫院腦膜炎的3．6%～11．2%[16]，由MDR 或XDR 菌株引起的感染預后極差，病死率高達72．7%[17]，幸運的是此次患者感染的鮑曼不動桿菌是XDR 而非全耐藥，以往作為抗鮑曼不動桿菌感染的首選藥物碳青霉烯類抗生素[18]在本病例感染菌株多次藥敏結果中均提示耐藥，因而選用替加環素單一靜脈給藥3 d，感染未見控制。考慮到替加環素的血腦屏障透過率僅為11%[19]，經家屬知情同意后增加鞘內給藥。綜合以往文獻報道，最終采取2．5 mg 配伍5 mL 生理鹽水，每日兩次鞘內給藥后夾閉引流管2 h 的方案。另外文獻報道舒巴坦對抗鮑曼不動桿菌有效[20]，臨床上無法取得舒巴坦單劑，因此選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉作為第三聯藥物，并且使用極量，以最大程度利用其中的舒巴坦成分。在目標治療的基礎上，保持腰大池引流的通暢也是抗感染成功的關鍵，鮑曼不動桿菌的腦脊液蛋白成分極高，極易堵管，若發生堵管應及時更換新引流管。通暢的腦脊液引流配合合理的敏感抗菌藥物治療是神經外科抗耐藥桿菌感染治療成功的關鍵，與相關文獻[21]報道一致。

目前，對不動桿菌屬敏感性較好的抗生素主要是多黏菌素和替加環素[22]。但多黏菌素在國內使用較少，本院無法獲得，因此選用藥敏結果中敏感藥物替加環素。替加環素是一種抗菌譜可以覆蓋革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌的甘氨酰環素類廣譜抗菌藥物[23]，對泛耐藥病原菌有較好活性，臨床上應用逐漸增多。替加環素在國內外上市時間較短，缺乏大樣本量病例研究。近年，有靜脈滴注替加環素發生凝血功能障礙、彌散性血管內凝血及急性胰腺炎等藥物不良反應的相關報道[24]。目前，在為數尚不多的聯合腦室內或腰大池鞘內注射替加環素成功治療鮑曼不動桿菌顱內感染的文獻中，在治療過程中均未出現藥物毒副作用[6，9-10]。本病例鞘內注射替加環素也未發現神經毒性副作用，盡管如此，依然要警惕鞘內注射抗菌藥物易出現的如頭痛、下肢麻木、肛門墜脹感以及癲癇等不良反應，必要時采用微量泵控制鞘內給藥速度[25]。目前的臨床指南[9]和替加環素藥品說明書[23]均未曾提及鞘內注射使用方式，因此呼吁最新的抗感染臨床指南應根據臨床需要進行相應修改。

綜上所述，鞘內注射替加環素可能是重癥MDR 或XDR 鮑曼不動桿菌顱內感染患者的有效治療選擇。然而，因現有有效病例尚少，無法準確預測鞘內注射替加環素的毒副作用。需更多的研究進一步證明鞘內注射替加環素對顱內感染的治療價值，且不僅僅局限于鮑曼不動桿菌感染。雖然該病例僅是個案報告，但本病例的治療方案、劑量及給藥頻率能夠為耐藥性鮑曼不動桿菌顱內感染治療提供有利的臨床證據，具有一定的借鑒意義。