噻托溴銨對穩定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠質量的影響

王小艷 董偉瓊

慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要由于不可逆性氣流受限導致肺功能進行性加重的病變，嚴重影響患者的睡眠質量[1]。目前，臨床上主要采用奧達特羅、噻托溴銨和沙美特羅替卡松等藥物對COPD穩定期患者進行治療，噻托溴銨是長效支氣管擴張劑，具有較強的支氣管擴張功能，可有效緩解呼吸困難癥狀，因而其對穩定期COPD患者具有重要的治療價值[2]。缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factors-1α, HIF-1α) 是由缺氧誘導細胞分泌的核轉錄因子，具有表達缺氧反應基因和調節氧平衡的作用，其主要受氧濃度的影響[3]。因此，HIF-1α與穩定期COPD患者夜間低氧所致的呼吸困難和睡眠異常具有重要的關系。理論上，血清HIF-1α與穩定期COPD患者睡眠質量具有緊密的關系，但關于噻托溴銨對穩定期COPD患者血清HIF-1α及其睡眠質量的影響研究較為罕見，本文選擇2016年12月至2017年12月期間本院呼吸內科住院部收治的60例穩定期COPD患者作為研究對象，旨在探討噻托溴銨對HIF-1α及COPD患者睡眠質量的影響。

資料與方法

一、臨床資料

60例穩定期COPD患者中，根據住院號獲得和處理隨機數，嚴格按照隨機原則將患者分為研究組和對照組，各30例。研究組患者男性16例， 女性14例；平均年齡59.14歲；平均病程6.15年；平均體質量指數23.65 kg/m2。對照組患者男性15例，女性15例；平均年齡59.21歲，平均病程6.23年，平均體質量指數23.71 kg/m2。兩組患者在性別、年齡、病程、合并癥、吸煙狀況、自費、人均月收入、婚姻狀況和教育水平等一般資料之間的比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。

二、納入與排除標準

1. 納入標準： 全部患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中關于穩定期COPD的診斷標準[4]，第1秒用力呼氣容積占預計值比例(forced expiratory volume in 1 s, FEV1%)=30%～70%，匹茨堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)>7分，全部患者及其家屬均簽署知情同意書[5]。

2. 排除標準[6]： 合并溝通障礙、認知功能障礙、COPD急性加重期、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、COPD不寧腿、阻塞性睡眠呼吸暫停、塵肺、肺結核、胸腔積液、肺栓塞、肺癌、危重癥、近期服用精神類藥物、支氣管擴張藥物、糖皮質激素、感染性疾病、惡性腫瘤、全身免疫性疾病、糖尿病、風濕性疾病、甲狀腺疾病、嚴重高血壓、肝腎功能障礙、心腦血管疾病和精神性疾病等患者。

表1 兩組患者一般資料之間的對比結果

三、治療方法

對照組患者采用常規抗感染、平喘、祛痰等對癥支持治療，聯合吸入用硫酸沙丁胺醇霧化溶液(商品名：萬托林，生產企業：Glaxo Smith Kline Australia Pty Ltd，批準文號：注冊證號H20160660，規格：2.5 ml/5 mg)0.1～0.2 mg/次，間隔6 h霧化吸入治療1次。如患者在治療15 d后癥狀及其相關體征仍未見改善則適量將萬托林的用藥劑量增加至0.1 mg/次，間隔4 h用藥1次。研究組在上述的基礎上采用噻托溴銨吸入粉霧劑(生產企業：南昌弘益藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20130110，規格：18 μg/粒)1粒,每晚睡前1次霧化吸入治療，連續治療12個月。

四、觀察指標

1. 血清指標： 比較兩組治療前后血清HIF-1α水平的差異。兩組于治療前后晨起采集空腹靜脈血10 ml置于4 ℃冰箱30 min，采用臺式離心機以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心15 min，將分離血清，置于-80 ℃冰箱中待測。采用雙抗體夾心-酶聯免疫吸附試驗(double antibody sandwich-enzyme linked immunosorbent assay, DAS-ELISA)測定HIF-1α水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，HIF-1α 試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

2. 睡眠質量： 參照PSQI標準評定治療前后的睡眠質量[4]，本量表主要由18項自評條目和5項他評條目組成7個維度(日間功能障礙、睡眠藥物、睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間、入睡時間和主觀睡眠質量)，采用四分級評分系統分別評定0～3分，總分值21分，分值越高提示睡眠質量越差，以PSQI≤7分作為睡眠正常，以PSQI>7分作為睡眠障礙。經驗證，本量表具有良好的信效度。

3. 肺功能指標： 采用英國邁科肺功能儀檢測第1 s用力呼氣容積(Forced expiratory volume, FEV1)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow, PEF)、用力肺活量( forced vital capacity, FVC)和深吸氣量(inspiratory capacity, IC) 。

4. 質量監控： 問卷調查期間嚴格遵守保密自愿的原則，由調查者一對一發放和回收調查問卷，在治療前和治療后采用統一填表方法和指導語指導患者完成調查問卷，時間為15 min。對于不便作答的患者口述，由調查者當面代填，問卷完成后及時核實問卷的準確性和完整性，共發放問卷80份，問卷回收有效率為60份，回收有效率為100.00%。

五、統計學方法

結 果

一、兩組血清HIF-1α水平的比較

治療前，兩組血清HIF-1α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述血清指標明顯低于治療前，P<0.05，研究組上述血清指標明顯低于對照組，P<0.05，見表2。

組 別例數治療前治療后t值P值研究組30143.26±19.8553.16±11.0521.7220.000對照組30143.31±20.1576.18±12.0815.6510.000 t值0.0107.702-- P值0.4160.000--

二、兩組PSQI評分的比較

治療前，兩組日間功能障礙、睡眠藥物、夜間睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間、入睡時間、主觀睡眠質量和總分值比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述評分明顯低于治療前，P<0.05，研究組上述評分明顯低于對照組，P<0.05，見表3。

注：與對照組治療后比較，at=21.039，20.337，38.730，26.838，25.954，19.262，17.823，10.085，均aP=0.000

三、兩組肺功能指標的比較

治療前，兩組FEV1、PEF、FVC、IC比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組上述指標明顯高于治療前，P<0.05，研究組上述指標明顯高于對照組，P<0.05，見表4。

表4 兩組患者肺功能指標的比較(n=30)

注：與對照組治療后比較，at=8.306，4.534，13.166，6.230，均aP=0.000，均aP=0.000

討 論

本文結果顯示，治療后全部患者血清HIF-1α水平呈一定程度的降低傾向，其中加用噻托溴銨血清HIF-1α水平的降低更明顯，與相關文獻報告相一致[7-8]。HIF-1α是動態氧平衡的重要調節因子，對缺氧誘導基因活化發揮重要的調節作用，并參與對缺氧的病理生理過程。相關文獻證實，穩定期COPD患者炎癥與缺氧可誘發持續表達HIF-1α[9-11]。噻托溴銨所具有的抗炎癥和抗缺氧作用可有助于明顯降低血清HIF-1α水平，從而使穩定期COPD患者在得到有效的治療中獲益。

在COPD穩定期患者的治療期間，由于β受體激動劑、糖皮質激素、低氧血癥和過度通氣等因素從而增加睡眠異常的發生風險，成為了繼疲乏和呼吸困難后的主要臨床癥狀。相關文獻顯示，COPD穩定期患者由于睡眠時間短、入睡困難、睡眠質量降低等因素加重心理負擔，嚴重影響治療配合度，從而導致肺功能康復緩慢[12]。但在使用鎮靜類安眠藥物以改善COPD穩定期患者睡眠質量期間，藥物可通過抑制呼吸中樞而導致呼吸困難程度加重，因而局限了鎮靜劑安眠藥物在臨床中的應用[13]。因此，如何改善COPD穩定期患者的睡眠質量具有重要的意義。本文結果顯示，全部患者經治療后PSQI評分呈一定程度的降低傾向，FEV1、PEF、FVC、IC呈一定程度的升高傾向，其中加用噻托溴銨患者上述指標的改善幅度更明顯。相關文獻顯示，穩定期COPD患者由于夜間呼吸困難、低氧及覺醒頻次增加，加上負面情緒的形成，從而導致睡眠異常[14]。另有文獻亦證實，噻托溴銨通過明顯改善肺功能水平，緩解呼吸困難和夜間低氧等臨床癥狀，從而可明顯改善睡眠質量，避免了由于鎮靜類安眠藥物增加的藥物副反應作用，容易被患者接受，且無任何嚴重不良反應[15-17]。

本文結果表明：①噻托溴銨作為長效抗膽堿能類藥物，通過競爭性抑制M受體，避免了膽堿能機制誘發的支氣管平滑肌張力增高，具有持久的支氣管保護和擴張功能，進而改善了肺功能[18]。經噻托溴銨治療后，血清HIF-1α水平的降低幅度更明顯，睡眠質量和肺功能的改善更顯著，提示噻托溴銨可有效治療穩定期COPD患者，同時也提示夜間缺氧機制在穩定期COPD患者中具有重要的作用，是影響夜間睡眠質量和肺功能康復的負面因素之一[19-21]；②相關文獻證實，經氣霧劑治療后，血清HIF-1α水平明顯降低，且與肺功能水平呈負相關，而與血清IL-8、TNF-α等炎癥介質水平呈正相關[22-26]。HIF-1α是一種敏感的慢性炎癥反應因子，其隨著炎癥程度的改變而改變，比C-反應蛋白和白細胞計數更具敏感性，是評定穩定期COPD患者治療效果理想的血清指標之一[27]。噻托溴銨粉霧劑霧化吸入治療可有效控制炎癥狀態，可緩解缺氧程度，進而降低血清HIF-1α水平，改善肺功能和睡眠質量；③噻托溴銨通過有效擴張支氣管，緩解呼吸困難程度，有望成為防治穩定期COPD睡眠低氧患者的有效藥物之一[28-31]。

綜上所述，噻托溴銨有助于明顯降低穩定期COPD患者血清HIF-1α水平，改善睡眠質量和肺功能，提高治療效果，值得臨床推廣應用。但本文未進行長期隨訪，其遠期療效尚有待進一步探討，同時，由于本文樣本量少，導致兩組并未出現任何藥物不良反應情況。因而，噻托溴銨用于穩定期COPD患者的治療安全性尚有待進一步的大樣本加以驗證。