化療周期對埃克替尼一二線化療耐藥的表皮生長因子受體突變不明的非小細胞肺癌臨床療效分析

張 莉 易成鳳 何 源 李中亞 余河江 趙云峰

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的常見類型，占肺癌比例的85%。其中，超過50%的患者病理類型為非鱗狀細胞癌[1-3]。除此之外，60%～70%的患者一經診斷即為晚期，大部分晚期或術后復發的患者已不適合手術和放療，對于這類患者首選的治療方式為以鉑類為基礎的化療。一線化療失敗或疾病進展的患者會選擇無交叉耐藥的二線化療方案。目前，對于二線化療治療失敗的非鱗NSCLC患者，一般情況下，再也沒有可以使用的有效化療藥物。因此，近年來生物靶向治療成為這類患者治療的主要方式。然而，靶向治療基于基因突變,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因是NSCLC中最常見的驅動基因之一[4]。51.4%未經選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，不吸煙患者比例高達60%[5]。研究表明，化療會導致EGFR-TKI靶向治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC效果減退。臨床上，有大量身體虛弱，器官功能衰竭的不能耐受基因篩查且化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，且EGFR-TKI靶向治療對于該類患者的臨床療效大有不同[6]。本文對埃克替尼治療不同化療周期的EGFR突變不明且對一二線化療耐藥的非鱗NSCLC患者進行臨床隨訪及評估。

對象與方法

一、研究對象

選擇2013年12月至2016年12月重慶市云陽縣人民醫院的60例化療耐藥的進展期非鱗NSCLC患者，其中男性12例，女性48例，吸煙者15例，不吸煙者45例，年齡42～74歲，中位年齡61.7歲。入組患者中病理診斷為腺癌的患者48例，大細胞或腺鱗癌的患者12例。其中根據TNM分期，Ⅲ期患者為11例，Ⅳ期患者為49例。PS評分為1的患者42例，PS評分為2的患者18例。42例患者化療療程≤6療程，18例患者化療療程>6療程。選擇標準：①年齡18至75歲；②組織學或細胞學確診非鱗NSCLC；③組織標本不能探測EGFR突變類型；④患者二線化療失敗(在治療中或治療后腫瘤復發，轉移或不能耐受化療毒性反應可被認為治療失敗)。患者或家屬均簽署知情同意書。

二、研究方法

給與患者埃克替尼治療，125 mg，3次/d，口服。服藥1個月后對患者進行評價，如果患者疾病進展，則停止該治療；如果疾病得到控制，則繼續該治療。對于繼續治療的患者，每2個月進行一次影像學評估直到病情進展或患者因該病死亡。所有患者隨訪至少1年。化療方案為培美曲塞聯合順鉑，治療時間不小于2個療程。EGOC身體評分(PS)為1～2分[7-8]；根據RECIST標準，至少有一個可以評估的損傷標準；化療指示指標，心肝腎功能及血液檢查正常；白細胞 ≥4.0×109/L，中性粒細胞 ≥2.0×109/L，血小板≥60×109/L，血紅蛋白 ≥80 g/L，血清膽紅素低于最大值1.5倍，ALT和AST均低于正常值1.5倍；預計生存時間超過一個月[9]。

主要評價指標為化療后影像學評價。如果影像學顯示腫瘤增大或患者無任何臨床獲益并且有皮疹，腹瀉或毒性反應，治療提示無效且停藥。如果無上述情況及不良反應，患者將繼續服藥且每隔2個月進行一次影像學評價，觀察腫瘤的大小直至疾病進展或患者出現不能耐受的毒性反應。根據Burris建立的臨床獲益評判標準，止痛藥服用量或疼痛減輕程度，KPS評分和體質量的變化(住院4周以上的患者每周測一次體質量)[10]。按照以上三條標準觀測4周以上，以下三種情況被認為臨床獲益：①止痛藥使用量減少一半及以上；②KPS評分下降大于20%；③體質量增加大于7%。

隨訪從診斷開始至最后一次隨訪止，生存時間定義為調查開始至死亡或最后一次隨訪的時間間隔。采用影像學評價胸部CT進行隨訪。所有患者在第一年內每月隨訪一次，在之后的2年內每3個月隨訪一次，然后每年隨訪一次。入組患者通過電話和門診就診隨訪至少1年。無進展生存期(progression free survival, PFS)為從研究開始到腫瘤進展或患者死亡的時間。

三、統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件分析資料，生存率計算使用Kaplan-Meier法，使用log-rank方法比較，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

生存分析：研究過程中無患者失訪，有8例患者因病情進展而死亡。入組患者1年內疾病控制率為75%。中位存活期(median overall survival, MOS)為25個月，1年存活率為66.7%，見圖1。PFS為12個月，1年無進展生存率為31.3%，見圖2。化療>6周期的患者1年存活率為50%，化療≤ 6周期的患者1年存活率占71.4%，兩組有統計學差異，且OS為后者好于前者(P<0.05)，見圖3。化療>6周期的患者1年無進展生存率為0，化療≤ 6周期的患者1年無進展生存率為40%，兩組有統計學差異，且PFS為后者好于前者(P<0.05)，見圖4。

圖1入組全部患者的生存期

圖2入組全部患者的無進展生存期

圖3化療≤6周期 和化療>6周期兩組患者的生存期比較

圖4化療≤6周期和化療>6周期兩組患者的無進展生存期比較

討 論

目前，肺癌是世界及我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤[11-12]。隨著工業生產增加和環境污染加重以及吸煙率的居高不下，肺癌的發病率和病死率仍然成上升趨勢。據統計，2014年我國肺癌發病率和病死率均居首位，其中新發病例約78.1萬，死亡病例約62.6萬[13]。非鱗NSCLC占肺癌的大多數，初期確診時，約有60%患者已進入晚期，失去了根治性手術的機會[14]。對于基因突變未知的患者，標準化療仍是晚期非鱗NSCLC的首選治療方法。患者進行一線化療后，若臨床癥狀或影像學有進展，PS評分為1～2分的此類患者應考慮二線化療[15]。然而，對于二線化療無效的患者來說，進一步的化療是非常困難的。

EGFR是治療晚期NSCLC的標志。EGFR-TKI抑制劑給對于一二線化療耐藥的非鱗NSCLC患者帶來了福音[16]。然而研究表明，化療周期較長的患者對于EGFR-TKI治療效果減低[6]。Tanino等[17]也證實，培美曲塞會導致NSCLC細胞系在體外獲得EGFR-TKI 抑制劑耐藥性。本組中化療≤6 周期的患者比化療>6周期的患者PFS和OS有明顯的優勢。提示過長的化療周期可能影響EGFR-TKI抑制劑治療晚期非鱗NSCLC的效果。本組中化療>6周期的患者1年存活率為50%，化療≤6周期的患者1年存活率占71.4%；化療>6周期的患者1年無進展生存率為0，化療≤6周期的患者1年無進展生存率為40%。因此，預測埃克替尼對于進展期且對化療耐藥患者的療效與化療周期長短可能有關。

怎樣協調化療周期和EGFR-TKI抑制劑治療的療效更值得進一步探究。研究表明，同時聯合使用化療和靶向治療對于EGFR突變陽線的非鱗NSCLC的療效好于化療或EGFR-TKI抑制劑單藥治療[18]。2019年ASCO報道，在吉非替尼基礎上加用培美曲塞和卡鉑可顯著延長無進展生存和總生存期，但同時會增加毒性。培美曲塞+卡鉑+吉非替尼是EGFR突變陽性NSCLC一線治療的新選擇[19]。Xu等[20]研究表明，聯合使用埃克替尼和化療雖然加重了毒性反應，但對晚期EGFR突變陽性的NSCLC患者的PFS延長有益。但是，對于臨床未知EGFR突變或野生型EGFR的NSCLC患者來說是否也是如此，還需要進一步研究。因此，對于此類患者化療時加用靶向治療藥物或是化療耐藥后再使用靶向治療藥物成為一個有爭議的問題。 Kumar等[21]在一項描述性研究中證實，對于化療≤6周期的患者，吉非替尼在EGFR陽性突變組可以明顯改善OS和PFS，但在EGFR陰性組不推薦使用，在未知EGFR突變組維持作用還需進一步探究。

在臨床實踐中，由于標本量不足，腫瘤異質性等，檢測EGFR突變面臨很多困難。在IPASS、FLEX臨床研究中，基因突變最終有效檢測率僅在30%～40%[22-23]。本組中，只有大約30%的患者檢測到EGFR突變類型。因此，在非鱗NSCLC中，對于未知EGFR突變的患者的治療將是一個困難和挑戰。此外，TAILOR和IPASS分別發現23%和64.1%的患者不愿接受EGFR基因檢測[22,24]。根據指南，未知EGFR突變或野生型EGFR，PS評分為0～3分，以前沒有接受過EGFTR-TKI靶向治療的患者，可考慮進行此靶向治療。理論上，在使用靶向藥物之前，應該對這些患者EGFR或其他相關基因突變進行系統分析。臨床實際情況是根據組織學確定對二線化療無效的非鱗NSCLC患者使用埃克替尼。本組結果表明入組患者1年內疾病控制率為75%，MOS為25個月，PFS為12個月，主要不良反應為Ⅰ-Ⅱ級皮疹和腹瀉，其不良反應小，耐受性好，符合ICOGEN研究[25]。這對于二線化療無效的晚期NSCLC患者是一個延長生存期的新契機。但是否能夠與化療同步使用以降低對化療導致的EGFR-TKI抑制劑產生的耐藥性，化療與EGFR-TKI抑制劑同時使用是否會提高此類患者OS和PFS，還值得進一步探究。

研究表明，在治療NSCLC的過程中，使用EGFR-TKI抑制劑治療與二線化療維持治療一樣具有令人滿意的效果[26]。Bronte等[27]回顧性試驗發現TKI單藥治療EGFR突變不明的晚期NSCLC，OS具有明顯優勢。Paul Germonpré[28]最新研究指出，在沒有經過EGFR突變選擇的三四期非鱗NSCLC患者群體中直接使用厄洛替尼治療和使用培美曲塞化療失敗后再使用厄洛替尼治療效果基本相似。Fiala等[29]研究表明，在進展期EGFR野生型肺腺癌中，當二線化療pemetrexed首先使用，然后與靶向治療聯合使用時，PFS和OS均顯著升高。張崇國等[30]研究表明EGFR-TKI和化療交替進行比單純化療能有效延長EGFR未知的NSCLC患者生存。

由此可見，EGFR-TKI抑制劑不僅可以治療能夠檢測到EGFR突變的患者，對野生型及未知EGFR突變患者群體也有一定療效。本文結果指出化療周期長短可影響EGFR-TKI抑制劑的效果。對于這類未經過EGFR突變選擇的患者，是否可以在化療初始階段加用EGFR-TKI抑制劑以避免化療周期過長導致其耐藥將成為今后研究的方向。另外，化療導致患者對EGFR-TKI治療的耐藥機制更值得探究。

本文結果提示化療周期長短可能影響EGFR-TKI治療進展期非鱗NSCLC患者的療效。但本文為單中心研究，樣本量小，隨訪時間較短。今后還需擴充樣本量，進一步證實研究結果。