社區獲得性金黃色葡萄球菌肺炎合并鐮刀菌感染一例

張 建 楊夢琪 翟京宇

金黃色葡萄球菌(Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus, MSSA)所致社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)通常起病急，來勢兇猛，病情進展快，具有趨向于危重化的臨床特征。而鐮刀菌是條件致病菌，是一種土壤中常見的腐生菌，可引起侵襲性或局限性的感染。近20年來免疫抑制患者如惡性血液病、骨髓移植、實體器官移植、化療、嚴重的燒傷等由鐮刀菌引起的侵襲性和播散性感染逐漸增多[1-2]。而非免疫抑制患者，國內外尚未見鐮刀菌侵襲性或者播散性感染的報道，僅有數例外傷后創面或者皮膚、黏膜的局限性鐮刀菌感染報道[3-4]。本文報道1例CAP病例，患者為非免疫抑制患者，在侵襲性MSSA肺部感染的基礎上同時合并侵襲性鐮刀菌感染，現報道如下。

病例資料

患者男，57歲，因“咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛2周，加重伴發熱4 d，于2018年5月9日收入，2周前患者無明顯誘因出現咳嗽，少量白粘痰，自服頭孢類抗生素、感冒顆粒，癥狀未改善，逐漸出現胸悶，雙側脅肋部針刺樣疼痛，深吸氣時明顯。咳嗽、胸痛逐漸加重，于入院前4 d發熱，最高體溫達39.0 ℃，入院時神志清，精神差，T: 39.0 ℃，P: 190次/min，R:44次/min ，BP: 100/72 mmHg，雙肺呼吸音粗，聞及濕性啰音，腹軟無壓痛，雙下肢無浮腫。全身皮膚無皮疹及破潰。胸部CT示雙肺多發斑片狀密度增高影，呈團簇狀分布，見圖1，心電圖：異位心律，心房撲動(2︰1下傳)。血氣分析：(吸氧濃度 29.00%，體溫 39.0 ℃)pH 7.49，PaCO226.40 mmHg，PaO261.40 mmHg，BE -2.20 mmol/L，SaO292.60%，HCO3-23.20 mmol/L。全血細胞分析+CRP: 白細胞 6.49×109/L，紅細胞 4.56×1012/L，血紅蛋白 154.00 g/L，血小板計數 80.00×109/L，淋巴細胞百分比 11.14%，中性粒細胞百分比 84.24%，嗜酸細胞百分比 0.04%，單核細胞百分比 4.54%，C-反應蛋白260.20 mg/L。 降鈣素原(PCT) 76.53 ng/ml，次日復查PCT>100 ng/ml。 NT-proBNP 3 543.00 pg/ml。糖化血紅蛋白5.5%。血生化：天門冬氨酸氨基轉移酶 97.20 IU/L，丙氨酸氨基轉移酶 41.60 IU/L，總膽紅素 24.60 μmol/L，非結合膽紅素 10.90 μmol/L，膽堿酯酶 3 870.00 IU/L，尿素氮 8.2 mmol/L，肌酐96.6 μmol/L，肌酸激酶 4 292.50 IU/L，肌酸激酶同工酶 17.14 IU/L，乳酸脫氫酶 1 194.00 IU/L，葡萄糖 6.33 mmol/l，尿素氮8.20 mmol/l，肌酐96.60 μmol/L，總蛋白 53.70 g/L，白蛋白 27.80 g/L，乳酸 3.00 mmol/L，堿性磷酸酶 39.00 IU/L，鉀 3.43 mmol/L，鈉 127.50 mmol/L，氯96.00 mmol/L，鈣 1.98 mmol/L，無機磷 0.60 mmol/L。凝血測定：PT 15.2 s，APTT 43.8 s，FIB 5.57 g/L，DD 2.9 μg/ml；腹部B超：慢性膽囊炎，肝胰脾雙腎未見明顯異常。心臟彩超：主動硬化，室壁運動正常。

依據2016年中國CAP診斷與治療指南及重癥CAP診斷標準：此患者社區發病；起病急；咳嗽、咳痰、胸悶伴發熱；肺部啰音；白細胞不高但中性粒細胞百分比增高、C-反應蛋白明顯增高、PCT顯著增高；肺部CT雙肺對稱非均一浸潤病灶呈實變趨勢，多發斑片狀密度增高影；呼吸頻率大于30次/min、血尿素氮大于7.14 mmol/L、氧合指數小于250、多肺葉浸潤；依據sepsis3.0膿毒癥診斷標準：此患者氧合指數小于300(2分)；血小板計數小于100(2分)；膽紅素大于20(1分)初步診斷為重癥社區獲得性肺炎，膿毒癥。再次追問病史患者訴此次起病前1周有拔牙史，治療予補液、氧療、呼吸支持、經驗性抗感染予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g Q 8 h、鹽酸莫西沙星0.4 g Qd以覆蓋革蘭氏染色陰性菌、厭氧菌及敏感陽性菌，經治療后患者自覺精神好轉，PCT較前明顯下降(6.35 ng/ml)，但仍有發熱，體溫38～39 ℃，治療5 d后復查肺CT示雙下肺病變較前有吸收，但雙上肺病變進展，病灶出現空腔影，見圖2。考慮初始治療雖有效，但發熱未退并且肺部病變進展，此時痰培養及2套血培養(需氧)、(厭氧)均回報：MSSA。故明確診斷為MSSA膿毒癥、MSSACAP，予目標性抗感染治療，調整為肺組織濃度較高的利奈唑胺 600 mg Q 12 h聯合哌拉西林他唑巴坦 4.5 g Q 6 h，觀察患者體溫下降到38 ℃左右、呼吸道及全身癥狀好轉，又出現頸背部紅色斑疹、皮膚干燥、瘙癢明顯。此次調整治療后6 d復查肺部CT提示肺部病灶進一步進展，見圖3，為明確病原菌及進一步診斷及治療，行電子支氣管鏡檢查示：支氣管黏膜炎性改變。肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖(GM)試驗陽性，同時痰真菌培養回報提示：茄病鐮刀菌，見圖4。1-3β-D葡聚糖(G試驗)：<10 pg/ml。血清曲霉菌半乳甘露聚糖(GM試驗)：<0.25 μg/ml。(0～0.65 陰性，0.65～0.85灰區，>0.85陽性)TB-IGRA 16.5 pg/ml，參考區間(0～14)。提示合并真菌感染，調整治療為注射用伏立康唑0.4 Q 12 h負荷劑量；0.2 g Q 12 h維持、兩性霉素B 25 mg Qd，療程7 d，在治療第5天時，患者體溫正常，精神恢復，食欲增加，各項炎性指標明顯好轉，肺部病變逐漸吸收，見圖5，予出院，出院后患者繼續口服伏立康唑和利奈唑胺片，后電話隨訪訴癥狀明顯改善，體溫未再反復，未再出現咳嗽咳痰等呼吸道癥狀，臨床療效評估為痊愈。

圖1患者胸部CT圖

圖2復查肺CT圖

圖3調整治療6天后復查肺部CT圖

圖4痰真菌培養

圖5肺部CT圖

討 論

本例患者起病急，病情危重，符合2016年中國CAP重癥肺炎及2018中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南膿毒癥的診斷標準[5-6]，入院時PCT 70以上，次日升至>100，有拔牙史，經亞胺培南西司他丁鈉、莫西沙星經驗性抗感染治療后PCT快速下降，病情趨于平穩，但仍有高熱，痰、血培養均為MSSA，MSSA CAP及MSSA膿毒癥診斷明確，予調整抗感染治療，予組織濃度較高的利奈唑胺治療后體溫熱勢下降，但仍有中度發熱，肺部CT見雙側肺野內見散在、多發斑點狀、大片絮狀滲出及實變，邊緣模糊，分布無明顯規律性，部分較大病灶內可見“充氣支氣管征”；雙肺病變進展，在大片實變病灶內出現多發大小不等空洞性病變，洞壁厚薄不均，以薄壁為主，未見液平，經過MSSA目標性治療后病情相對平穩，但體溫仍不能降至正常，復查CT肺部空洞性病灶反增大，考慮在MSSA肺炎基礎上合并二重感染可能性不除外，氣管鏡檢查肺泡灌洗液GM實驗陽性，提示肺部空洞型病變內繼發曲霉菌感染不除外，最終痰培養鑒定為鐮刀菌感染，給予伏立康唑及兩性霉素B抗真菌治療后患者體溫正常、炎癥指標進一步好轉、肺部病變趨于吸收，最終痊愈出院。結合患者臨床表現、治療后反應及微生物學依據，難以用單一菌感染解釋所有病情變化及治療后的反應，綜合考慮，此患者為復數菌感染的可能性大。

鐮刀菌是土壤中常見的腐生真菌，是一種條件致病菌，可以引起侵襲性或局限性感染。在人類病理學中最常見的鐮刀菌屬包括茄病鐮刀菌(F.solani)、串珠鐮刀菌(F.moniliforme) 、尖孢鐮刀菌(F.oxysporum)和細枝鐮刀菌(F.fujikuroi)[7]。在免疫功能良好的宿主，臨床表現相對溫和，主要引起局部感染；免疫抑制宿主常引起鐮刀菌肺病，普通抗菌治療無效。在白血病患者、實體器官移植受者和異體骨髓移植等高危人群間，鐮刀菌是第二大常見病原菌，僅此于曲霉菌[8]。侵襲性鐮刀菌所致的侵襲性感染多發生于免疫功能缺陷或免疫功能抑制的患者[9-10]，侵襲性鐮刀菌病的病死率極高，即使采取適當的強化治療措施仍高達50%以上[7，11]，歐洲臨床微生物感染疾病學會指定的透明絲孢霉菌診療指南中指出：60%～80%播散性鐮刀菌感染患者出現皮膚損害[12]。此外，鐮刀菌播散性感染多引起肺部感染、腦膿腫和泌尿系感染，極少出現鐮刀菌性心內膜炎[13-15]。鐮刀菌病診斷由宿主、臨床特點、實驗室檢查及病理學組成，實驗室診斷只能通過血培養確立[16]。臨床特點多為持續不規則發熱，抗菌治療無效；診斷標準為實驗室檢查痰直接鏡檢發現菌絲，BAL發現菌落，真菌培養陽性，G試驗2次陽性，不同于曲霉菌屬，40.0%～75.0%的鐮刀菌感染病例可以在血標本中培養出鐮刀菌[17]；組織病理檢查為確診依據。鐮刀菌病能否得到有效治療取決于能否早期診斷。及早診斷及合理有效的治療對疾病的轉歸及預后至關重要，實時定量PCR等快速的檢測方法常用于鐮刀菌的早期診斷[18-20]。抗真菌指南推薦伏立康唑或兩性霉素B作為侵襲性鐮刀菌病的治療選擇[21-22]，并有研究指出兩性霉素B治療惡性血液病患者的侵襲性鐮刀菌感染有效率高達45%～47%，伏立康唑治療鐮刀菌感染的有效率為45%～47%[23-24]。而泊沙康唑亦可作為初始治療或二線治療[25-26]。此外鐮刀菌感染多繼發于免疫功能受損的患者，免疫狀態在治療中也很關鍵，粒細胞輸注或糾正免疫功能可能會獲得更好的療效。

此病例社區發病，除心律失常(房撲)外，無其他特殊病史，為非免疫抑制宿主，皮膚未發現癤腫等皮損，發病前拔牙可能為MSSA血流感染繼發肺部侵襲性感染的誘發因素。MSSA致病力強，經血流引起肺部播散性侵襲性損害，病情兇險、在肺部侵襲性MSSA感染基礎上合并了侵襲性鐮刀菌感染。文獻報道近年來鐮刀菌引起的真菌性肺炎發病率大幅度上升，白血病是目前為止最易合并鐮刀菌肺炎的疾病，造血干細胞移植治療后的發生率可達0.2%～2.0%[9]。此病例無糖尿病、無長期使用糖皮質激素、無放化療史、無血液系統惡性腫瘤等侵襲性真菌感染的高危因素，屬非免疫抑制宿主，在非免疫缺陷成年人罹患社區獲得性肺炎中鐮刀菌感染十分罕見，此前尚未見相關報道。發病機制考慮可能為機體感染后免疫力低下，氣道及肺局部免疫屏障破壞，鐮刀菌通過氣溶膠的形式被氣道吸入，移行到肺部空洞病灶，局部繁殖繼而引起肺部侵襲性感染，導致在病情趨于平穩、炎癥指標明顯好轉的情況下肺部病灶反而擴大，持續發熱。此病例提示我們雖然是非免疫抑制宿主，也常常會面臨病情復雜多變，臨床治療困難的情況，尤其是面對CAP病原菌可能存在復雜性、多重性的特點。因此在非免疫抑制患者CAP的臨床診治過程中，如果遇到初始經驗性治療療效欠佳，或者雖然有明確的病原菌經目標性治療后病情反復的患者，仍需考慮到二重感染或者復數菌感染的可能，應根據臨床具體情況留取患者的合格痰、氣管鏡下呼吸道分泌物、灌洗液、經皮肺活檢等標本，通過涂片、培養或者病原體宏基因檢測等方法獲得病原學依據，采取針對目標病原體有效的治療方案，才能達到臨床痊愈的效果。