肝脾T細胞淋巴瘤10例及脾臟切除治療后生存情況文獻復習

孫媛媛,張明智

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

外周T細胞淋巴瘤是一組異質性淋巴系統惡性腫瘤，約占非霍奇金淋巴瘤的10%。而肝脾T細胞淋巴瘤約占外周T細胞淋巴瘤的1%～2%，在亞洲約為0.2%，是一種罕見的淋巴瘤類型。Farcet等[1]于1990年首次描述了該疾病。其主要表現為發熱，肝、脾腫大，全血細胞減少等。目前，肝脾T細胞淋巴瘤的主要治療方法包括脾切除、環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+表柔比星(CHOP)方案化療、類CHOP方案化療及含吉西他濱、左旋門冬酰胺酶方案的化療，但其病情進展快，易復發，生存期短。現對我院經臨床病理學診斷的10例肝脾T細胞淋巴瘤患者的臨床病理資料進行總結，并結合文獻復習探討脾臟切除治療對患者生存預后的影響。

1 資料與方法

入組2013年1月至2017年12月我院收治的10例經臨床病理學診斷為肝脾T細胞淋巴瘤的患者，患者入院后詳細記錄個人信息，詢問病史，進行體格檢查，并行血常規、肝功能、腎功能、生化指標和免疫學指標等檢查，完善腹部超聲、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)及骨髓穿刺檢查。對患者進行隨訪，了解其治療方案、目前狀況或生存時間。該病為罕見淋巴瘤類型，病例數少，故我們同時對自1997年1月至2016年12月國內報道的48例肝脾T細胞淋巴瘤病例進行分析總結，排除前期已接受過任何形式相關治療的患者及失訪的患者，共納入38例，根據是否行脾臟切除治療，分為切除脾臟組(19例)和未切除脾臟組(19例)。采用SPSS 23.0對數據進行處理，生存資料分析用Kaplan-Meier法，并行log rank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床資料本院10例肝脾T細胞淋巴瘤患者中，男4例，女6例，男女比為2：3，中位年齡36(20～71)歲。10例患者全部表現為脾臟腫大、乏力，其中8例合并肝臟腫大，7例伴發熱，7例伴淋巴結腫大，3例患者表現為腹痛，1例患者出現四肢關節疼痛及雙上肢皮疹，1例患者出現間斷口吐鮮血和化療后黑便。10例患者均無黃疸。總結1997年1月至2016年12月國內報道的48例肝脾T細胞淋巴瘤患者，男29例，女19例，中位年齡29(4～75)歲，發熱45例(94%)，肝臟腫大41例(91%)，脾臟腫大47例(98%)，淋巴結腫大21例(44%，有待進一步探討)，2例(2%)累及中樞，1例(2%)累及皮膚。見表1、2。

2.2 實驗室檢查本院10例患者血常規均異常，表現為一系、二系或三系減低，白細胞(1～7.7)×109·L-1，血紅蛋白57～119 g·L-1,血小板(10～175)×109·L-1。監測患者肝功能示谷丙轉氨酶(ALT)6～201 u·L-1，谷草轉氨酶(AST)7～178 u·L-1，其中3例患者肝功能明顯異常。乳酸脫氫酶(LDH)96～1 046 u·L-1。其余實驗室檢查未見明顯異常。文獻復習的48例患者，白細胞、血紅蛋白、血小板減少分別為26例(54%)、32例(67%)、33例(69%)，ALT、AST異常分別為19例(40%)、16例(33%)。見表2。

2.3 病理及免疫組化本院10例患者中骨髓涂片3例異常，2例內可見吞噬細胞，另1例中淋巴細胞占18.8%，異常淋巴細胞占8.4%，形似“淋巴瘤樣細胞”。骨髓流式細胞學檢查除1例患者未查外，3例未累及，6例均可見異常T淋巴細胞。骨髓活檢：2例未查，7例無異常，1例內散在或小灶性小淋巴細胞浸潤，表達CD3標記。肝脾T細胞淋巴瘤患者CD3(+)，所有已查CD2、T細胞內抗原1(T cell intracytoplasmic antigen 1,TIA-1)患者均為(+)，部分患者CD4、CD8、CD56、CD20為陽性表達，部分患者為陰性表達。10例患者均未行αβ/γδ表型測定。此10例淋巴瘤患者病理均診斷為：非霍奇金淋巴瘤，肝脾T細胞淋巴瘤。收集的國內報道的48例肝脾T細胞淋巴瘤病例數據顯示，與以往報道相同，γδ型占絕大多數，而ɑβ型少見。所有行免疫組化相關檢查的患者中，18例(100%)CD2(+)，39例(98%)CD3(+),均不表達CD4、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，部分表達CD8、CD56、CD68、TIA-1。腫瘤細胞多侵及肝、脾、骨髓，經統計有4例骨髓涂片顯示合并噬血，8例行骨髓流式細胞學檢查者中有5例異常，20例骨髓活檢者中14例異常。

2.4 治療及預后本院10例患者中，7例經切除脾臟治療，3例未切除脾臟。后續患者分別行長春新堿+柔紅霉素+環磷酰胺+潑尼松(VDCP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松+培門冬酶(DDGP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)、老年分割CHOP、吉西他濱+順鉑+地塞米松+沙利度胺(GDPT)等化療方案(表1)。10例患者中，3例患者已死亡，5例患者治療后定期復查或中藥維持，另2例患者隨訪至最后一次入院治療，出院后失訪。48例肝脾T細胞淋巴瘤患者回訪中，排除前期已接受過任何形式相關治療的患者及失訪的患者10例后，納入的38例患者分為2組。切除脾臟組19例在隨訪時間內死亡7例，總生存時間(23.77+4.77)個月；未切除脾臟組19例在隨訪時間內死亡11例，總生存時間(18.64+5.00)個月。2組的總生存率比較差異無統計學意義(63.2%、42.1%，P=0.065)。見圖1。

表1 本院10例肝脾T細胞淋巴瘤患者的臨床表現及隨訪

圖1 2組總生存曲線比較

3 討論

3.1 肝脾T細胞淋巴瘤病因目前,肝脾T細胞淋巴瘤的病因及發病機制尚不明確，已知異常染色體i(7q)為肝脾γδ T細胞淋巴瘤獨特的病理學特點[2]。肝脾T細胞淋巴瘤發生還可能與免疫抑制及長期抗原刺激有關，多發生于器官移植后及患自身免疫病的患者，這是因為這類患者長期應用免疫抑制劑治療，如巰嘌呤類似物、腫瘤壞死因子α抑制劑，其發生肝脾T細胞淋巴瘤的風險比正常人增高。瘧原蟲感染、EB病毒感染導致患者長期接受抗原刺激，也使其可能易患肝脾T細胞淋巴瘤，但尚無明確證據。Ohshima等[3]應用EBER探針原位雜交技術，發現在3例肝脾γδ T細胞淋巴瘤患者的腫瘤細胞中，EB病毒RNA高表達,其中2例存在EB病毒末端重復序列克隆帶。同時，EB病毒感染可促進細胞因子等分泌,進而誘導細胞活化，故推測其在肝脾γδ T細胞淋巴瘤的發病中發揮作用。而EB病毒常見于B細胞淋巴增殖性疾病，T細胞中相對少見，部分病例雖EB病毒抗體持續高滴度,但是腫瘤細胞中EB病毒陰性，因此，研究認為EB病毒感染在肝脾T細胞淋巴瘤發生過程中發揮非關鍵作用，可能僅為后期事件。

3.2 肝脾T細胞淋巴瘤臨床表現中青年男性患者多見，本研究結果男女比例與Weidmann等[4]報道的男女比例3：1有差別，分析可能與地區差異有關。患者長期發熱、乏力，因肝脾腫大常感腹脹不適、腹痛，多有體質量減低，伴或不伴淋巴結腫大，本次報道的10例患者中有7例存在淋巴結腫大，而收集的48例患者中21例存在淋巴結腫大，但這些病例并非全部對淋巴結進行活檢，因此，尚不能肯定是腫瘤侵犯還是淋巴結反應性增生，此外，患者還存在貧血、出血、黃疸等表現，部分患者合并噬血細胞綜合征。肝脾T細胞淋巴瘤進展快，病程呈侵襲性，現有的針對該病的治療效果差，患者預后差，生存期短。

表2 文獻報道的48例肝脾T細胞淋巴瘤患者臨床資料總結 n/N

3.3 肝脾T細胞淋巴瘤檢查檢驗結果外周血多為一系、二系或三系減少，血小板減少者更常見；ALT、AST、LDH、血沉可升高，可能與疾病易侵及骨髓及肝臟有關。腫瘤細胞多侵犯骨髓竇內，脾臟主要為紅髓，而白髓萎縮或消失，沿肝竇浸潤，表現為肝竇擴張，而肝門常不受侵犯。患者多采取脾臟切除、穿刺活檢、肝臟穿刺活檢，較少行腫大淋巴結活檢。病理活檢腫瘤細胞免疫表型多表現為CD2(+)、CD3(+)、CD4(-)、CD8(-)、CD5(-)、CD7(+)、C20(-)、CD45RO(+)、TIA-1(+)，不表達穿孔素、顆粒酶等細胞毒性分子。在文獻復習的48例患者中，所有CD4均為(-)，而在本次報道的10例患者中存在部分陽性者。Lu等[5]報道的17例肝脾T細胞淋巴瘤中也存在1例CD4(+)。本研究病例中淋巴瘤骨髓侵犯相較Falchook等[6]報道的比例低，一方面可能與地區、人種差異有關，另一方面，48例患者行骨髓流式細胞術及骨髓活檢的病例較少，故總結的骨髓侵犯發生率并不能代表肝脾T細胞淋巴瘤的骨髓侵犯比例，同時，我們應該意識到，肝脾T細胞淋巴瘤作為一類高侵襲性腫瘤，有骨髓侵犯的可能性，因此，建議將骨髓活檢作為一種有用的診斷工具，為患者臨床診斷分期及治療提供依據[7]。腹部超聲及CT都可顯示患者肝脾腫大。原發性惡性脾淋巴瘤CT檢查可出現4種表現:均勻彌漫型、粟粒結節型、多腫塊型及巨塊型[8]。

3.4 肝脾T細胞淋巴瘤治療臨床上，大多患者采取脾臟切除術，一方面作為診斷方式，另一方面作為緩解臨床癥狀的治療手段。雖然經過文獻復習等發現，切除脾臟組總生存時間(23.77+4.77)個月，大于未切除脾臟組總生存時間(18.64+5.00)個月，并且總生存率切除脾臟組大于未切除脾臟組，但2組總生存率比較差異無統計學意義(63.2%、42.1%，P=0.065)。這提示該方法可改善外周血減少，預防脾破裂，但并不能控制疾病進程，患者仍需接受化療，而目前暫無針對肝脾T細胞淋巴瘤的標準方案，臨床主要應用CHOP方案、CHOP類似方案及包含吉西他濱、左旋門冬酰胺酶的化療方案等。馮燁等[9]發現年齡與患者預后有相關性，而性別、種族、Ann Arbor分期、診斷年份、是否行原發部位手術治療均與預后無相關性。Tanase等[10]回顧分析25例肝脾T細胞淋巴瘤患者，其中18例行異基因造血干細胞移植，7例行自體造血干細胞移植，中位隨訪36個月，分別有2例和6例復發，因此化療后達到完全緩解的患者，為減少疾病復發風險，建議患者行造血干細胞移植。嘌呤核苷類似物，如噴司他丁，對γδT細胞淋巴瘤具有選擇性殺傷作用，單藥治療可迅速有效減少循環的γδ腫瘤細胞，顯著改善肝脾腫大及B癥狀，一些單克隆抗體(如貝伐單抗、阿倫單抗)、葉酸拮抗劑(如普拉曲沙)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調節劑(如來那度胺)等藥物臨床上已經用于治療多種類型的淋巴瘤患者[11]，但其對肝脾T細胞淋巴瘤的療效仍有待研究。通過以上治療方式，患者僅能獲得短暫的緩解，大多很快復發。肝脾T細胞淋巴瘤進展快速，病死率高，我們今后仍應積極探索其他化療方案及針對該疾病的靶向藥物，以期提高患者的治愈率，延長其生存時間。