血小板與淋巴細(xì)胞比率對乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解的預(yù)測價值

曲 幽，杜 闖，李靖若

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外二科，河南鄭州450052)

乳腺癌是源于乳腺上皮組織的一種惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的23%，自20世紀(jì)70年代末起，乳腺癌的患病率不斷升高，全世界每年有130萬人被確診為乳腺癌，約有40萬人死于乳腺癌。目前，乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤之一，并且在全世界占女性惡性腫瘤病死率的首位[1-3]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，其預(yù)后以及對化療的反應(yīng)方面差別較大[4]。對乳腺癌患者而言，新輔助化療后的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)在中短期預(yù)后方面有著明確價值，是目前正在進(jìn)行的評估新輔助化療潛在益處的主要目標(biāo)之一[5]。并有研究提出pCR與無事件生存期、無病生存期和整體生存期一樣能夠作為預(yù)測長期臨床獲益的替代終點(diǎn)[5-7]。

乳腺癌的生物學(xué)行為與機(jī)體炎癥反應(yīng)激活密切相關(guān)，炎癥與免疫在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[5-10]。其中外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophils-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)等機(jī)體非特異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，能夠靈敏反映機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)[5,8,11]。研究[8,12]表明，PLR和NLR與鼻咽癌、胰腺癌、腸癌、卵巢癌、食管癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤的進(jìn)展均有相關(guān)性。本研究旨在評估乳腺癌患者新輔助化療的pCR情況與新輔助化療前患者PLR水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2018年6月期間鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的242例乳腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：空心針穿刺病理活檢結(jié)果為乳腺癌并接受新輔助化療的患者，此前并未接受過任何抗腫瘤治療且化療方案均為TEC方案(均不含靶向治療藥物)，并能獲得化療前血常規(guī)結(jié)果及療效評價結(jié)果等完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)乳腺癌；炎性乳腺癌；接受新輔助化療的周期小于3次；急慢性感染性疾病；妊娠；慢性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病(慢性肝病、終末期腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤等)；服用特殊藥物；Ⅳ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.2 分析方法收集患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤分型、分期、分級、新輔助化療前(1個月內(nèi))的血常規(guī)結(jié)果以及化療方案(藥物、劑量、周期)。在患者接受新輔助化療3～6周期后評估并實(shí)施手術(shù)，以術(shù)后病理評價新輔助化療療效，療效評價指標(biāo)為pCR[8]。pCR定義為乳腺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù)，或僅存原位癌成分。免疫組化檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)的表達(dá)。ER和PR陽性標(biāo)準(zhǔn)為陽性細(xì)胞數(shù)>10%。通過免疫組化或熒光原位雜交分析Her-2的表達(dá)。所有強(qiáng)陽性(+++)病例的免疫組化染色，或Her-2的表達(dá)至少是腫瘤細(xì)胞中CEP17表達(dá)的2倍均認(rèn)為Her-2陽性。乳腺癌分期參考第7版美國癌癥分期聯(lián)合委員會指南。乳腺癌分子分型參考2017年中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南。PLR為血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值。

1.3 化療方案新輔助化療方案均為TEC方案(多西他賽75mg·m-2+吡柔比星70 mg·m-2+環(huán)磷酰胺500 mg·m-2，21 d為1周期)。新輔助化療方案中均不含靶向治療藥物。

2 結(jié)果

2.1 納入病例基本特點(diǎn)本研究共包括242例患者，中位年齡45(25～62)歲，其中45～54歲者占47.1%。其中143例(59.1%)患者處于疾病的進(jìn)展期(Ⅱb期45.5%，Ⅲa期8.3%，Ⅲb期4.1%，Ⅲc期1.2%)，167例(69.0%)患者淋巴結(jié)受到侵犯(N1～3)。此研究病例腫瘤亞型分布如下:Luminal A型14例(5.8%);Luminal B型，Her-2陰性84例(34.7%)；Luminal B型，Her-2陽性20例(8.3%)；Her-2擴(kuò)增型54例(22.3%)；三陰性70例(28.9%)。在這項(xiàng)研究中，90例(37.2%)患者達(dá)到pCR，pCR率最高的分子分型是三陰性乳腺癌46例(65.7%)及Her-2擴(kuò)增型乳腺癌18例(33.3%)。納入研究對象基本資料見表1。

表1 242例乳腺癌患者基本資料

續(xù)表1

2.2 PLR截斷值選取本研究計算的242例患者的PLR，其治療前PLR為45.0～332.4(119.8±42.1)。根據(jù)PLR與pCR的關(guān)系繪制ROC曲線(圖1)，PLR與pCR關(guān)系曲線下面積為0.542；同時根據(jù)約登指數(shù)，取146.7為PLR的截斷值。

2.3 不同臨床病理特征患者PLR的比較將242例患者分為高PLR組(PLR>146.7)及低PLR組(PLR≤146.7)。高PLR組包括48例(19.8%)患者，低PLR組包括194例(80.2%)患者。PLR與月經(jīng)狀態(tài)顯著關(guān)聯(lián)(P=0.001)。此外, 在pCR患者中, 低PLR組的頻率高于高PLR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)。PLR與年齡、臨床分期、病理類型、組織學(xué)分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)無關(guān)，與是否達(dá)到pCR及月經(jīng)狀態(tài)有關(guān)。低PLR組的pCR率明顯高于高PLR組(40.7%vs22.9%,P=0.022)。見表2。

圖1 乳腺癌患者新輔助化療前外周血PLR水平與pCR關(guān)系的ROC曲線

表2 低PLR組和高PLR組乳腺癌患者臨床病理特征比較 n(%)

續(xù)表2

注:1)為Fisher確切概率法

2.4 乳腺癌新輔助化療后是否達(dá)到pCR預(yù)測因素的單因素和多因素分析單因素分析表明，組織學(xué)分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子分型以及PLR都與乳腺癌患者新輔助化療后是否達(dá)到pCR顯著相關(guān)(表3)。將組織學(xué)分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子分型以及PLR作為自變量，乳腺癌患者新輔助化療后是否pCR作為因變量納入Logistic回歸分析模型。多因素分析表明，組織學(xué)分級、分子分型及PLR與乳腺癌患者新輔助化療后是否達(dá)到pCR顯著相關(guān)(表4)。其中，低PLR組患者pCR率顯著高于高PLR組患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。

表3 乳腺癌患者新輔助化療后是否達(dá)到pCR預(yù)測因素的單因素分析

注:1)為Fisher確切概率法

表4 乳腺癌患者新輔助化療后是否達(dá)到pCR預(yù)測因素的多因素分析

3 討論

炎癥是惡性腫瘤的特征之一，通常有復(fù)雜的宿主-腫瘤關(guān)系[13]。許多研究[9，14]表明，腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后不僅與腫瘤的臨床分期及分化程度相關(guān)，也與其引起的全身炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切[9，14]。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用，長期的炎癥微環(huán)境所產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)(趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子等)給予惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的培養(yǎng)基，協(xié)助腫瘤細(xì)胞異常增殖、生成血管；而惡性腫瘤又進(jìn)一步趨化、聚集炎癥細(xì)胞，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，兩者加劇疾病進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤的生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[9，11]。故而炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)PLR、NLR等受到研究人員越來越多的重視。

淋巴細(xì)胞是已知的負(fù)責(zé)對腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)的細(xì)胞，若淋巴細(xì)胞減少，機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視減弱，同時淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用下降，提示了機(jī)體抗腫瘤免疫力下降并為惡性腫瘤提供了生長環(huán)境[8，12]。血小板參與了腫瘤細(xì)胞的生長與擴(kuò)散，其能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生并產(chǎn)生新的血管，促進(jìn)腫瘤的生長及發(fā)展，而其釋放的血小板因子4、血小板衍生因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等也能刺激腫瘤的分化、增殖[8，11,14]。因此，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，淋巴細(xì)胞減少，血小板升高，也對應(yīng)著PLR升高。

新輔助化療具有與術(shù)后輔助化療完全不同的作用機(jī)制，但不論是術(shù)前化療還是術(shù)后化療，都不會影響整體生存期[4]。新輔助化療一方面能夠降低腫瘤分級、縮小原發(fā)病灶，提高局部控制率、保乳率及無瘤生存率，降低手術(shù)風(fēng)險，提高根治性手術(shù)切除率；同時能夠控制全身亞臨床病灶及微轉(zhuǎn)移，預(yù)測化療敏感性，早期評估化療效果，減少腫瘤細(xì)胞耐藥性，指導(dǎo)術(shù)后輔助化療[2，4,11-12]。在乳腺癌的新輔助化療中，達(dá)到pCR的患者預(yù)后往往優(yōu)于未達(dá)到pCR的患者[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前外周血PLR水平可以在一定程度上預(yù)測接受新輔助化療的患者能否達(dá)到pCR，即PLR水平越高，pCR可能性越小，預(yù)后越差；PLR水平越低，pCR可能性越大，預(yù)后越佳。同時，有研究[11]指出新輔助化療患者低PLR也表示了化療敏感性高，提示PLR可作為新輔助化療治療效果的預(yù)測指標(biāo)。

治療前PLR水平與新輔助化療后患者是否達(dá)到pCR的關(guān)系的研究相對較少。研究[11]發(fā)現(xiàn),對于接受新輔助化療的乳腺癌患者，低PLR患者的pCR、無病生存率和總生存率較高，因此PLR可作為其預(yù)后的指標(biāo)。Xu等[9]的研究也表明，低PLR乳腺癌患者新輔助化療治療效果較好，且具有更高的緩解率。Cuello-López等[5]發(fā)現(xiàn), 新輔助化療的乳腺癌患者,其中低PLR(<150)組患者pCR率更高，并且這些結(jié)果更容易從Her-2擴(kuò)增型乳腺癌及三陰性乳腺癌中觀察到。陳茂山等[8]的研究結(jié)果提示，PLR對乳腺癌患者預(yù)后具有一定的價值，但在不同分子亞型乳腺癌中是否具有相同的預(yù)測價值有待進(jìn)一步研究。也有研究[10]表明，乳腺癌患者術(shù)前PLR與其預(yù)后無明顯相關(guān)性，且高PLR和低PLR組患者的總生存率無明顯差異。我們的研究結(jié)果表明,PLR與pCR有關(guān), 低PLR組患者pCR率顯著高于高PLR組患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。這些數(shù)據(jù)支持PLR作為pCR預(yù)測指標(biāo)，并一定程度上反映預(yù)后結(jié)果。造成這些研究結(jié)果差異的原因一方面可能是血小板在惡性腫瘤的炎癥微環(huán)境中敏感性不高；另一方面也可能是由于各研究中PLR未有明確的臨界值，樣本的數(shù)量、研究方式等都會對其產(chǎn)生影響。

總之，新輔助化療前外周血低水平PLR預(yù)示著患者達(dá)到pCR的可能性越大，其無病生存、總生存等預(yù)后結(jié)果越好；PLR水平升高提示患者預(yù)后越差。PLR在臨床中獲取簡便，不增加額外檢測費(fèi)用，可以為乳腺癌患者提供一定程度上的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)然，其特性及敏感性還有待進(jìn)一步研究。