癥狀性非急性頸動脈閉塞血管內治療的系統性分析

鐘 曦， 佟 旭， 石 光， 莫大鵬， 王伊龍

據2004年美國流行病學調查，美國每年約有15000～20000例新發癥狀性慢性頸動脈閉塞病例。每年的發病率為6/10萬人次，在>65歲的男性中，發病率可高達40/10萬[1]。SNACAO明顯增加同側缺血性卒中的復發風險[2]。COSS(carotid occlusion surgery study)研究[3]指出藥物治療SNACAO患者，2 y卒中復發風險可高達22.7%。對于這類患者若能實現閉塞血管晚期開通，可能會對他們的正常生活和工作起到積極的作用。目前對于閉塞時間超過24 h的非急性閉塞甚至時間更長的慢性閉塞，主要是藥物治療，其他治療方式有頸動脈內膜剝脫術(carotid endarterectomy，CEA)、血管內治療(endovascular therapy,ET)和顱內外搭橋手術(extracranial-intracranial bypass surgery，EC-IC)等治療方式。但多中心隨機雙盲實驗“EC-IC”[4]的結果提示EC-IC治療，預防卒中復發效果甚微，且安全性與有效性存在爭議。近年來，隨著ET技術的成熟以及器械的更新，ET已成為該領域研究的熱點并陸續出現病例系列報告[5～7]。那么到底血管內再通能不能實現呢？其開通率及并發癥情況如何？影響開通率、術后并發癥的危險因素又有哪些？因此，我們系統歸納總結了SNACAO患者血管內再通治療的臨床研究現狀和特點，以期為下一步設計和開展前瞻性隨機對照臨床試驗提供線索和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 (1)納入國際上公開發表的英文文獻;(2)癥狀性非急性頸動脈閉塞患者，頸動脈閉塞到手術治療時間>24 h;(3)行血管內再通治療或者行血管內再通聯合頸動脈內膜剝脫術治療方式;(4)至少提供1個結局指標：①手術成功開通，是指術后即刻 TICI 分級≥2b 級[8]；②圍手術期并發癥，包括腦出血、夾層、支架內血栓、遠端栓塞、穿孔、海綿竇瘺等；③術后再狹窄/閉塞，是指隨訪狹窄率>50%；④術后臨床不良事件，包括卒中或TIA復發、死亡和補救治療(例如：再次行介入手術或顱內外搭橋等)。

1.1.2 排除標準 (1)數據重復發表的文章;(2)≤3例的個案報道;(3)結局指標缺乏的文獻。

1.2 文獻檢索策略 本系統評價檢索了國際上所有公開發表的有關“癥狀性非急性頸動脈閉塞行血管再通治療或者血管內再通聯合頸動脈內膜剝脫術治療”的，病例數>3例的英文研究。截止時間為2019年4月10日。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行，檢索公式為：“Endovascular Procedures”[Mesh] OR “Thrombectomy”[Mesh] OR “Angioplasty”[Mesh] OR “Angioplasty,Balloon”[Mesh] OR “Stents”[Mesh] OR “Cerebral Revascularization”[Mesh] OR endovascular[Title/Abstract] OR mechanical[Title/Abstract] OR angioplasty[Title/Abstract] OR balloon[Title/Abstract] OR stent[Title/Abstract] OR recanalization[Title/Abstract] OR revascularization[Title/Abstract] AND nonacute[Title/Abstract] OR subacute[Title/Abstract] OR chronic[Title/Abstract] OR 24 h[Title/Abstract] OR 24h[Title/Abstract] AND occlusion[Title/Abstract] OR occluded[Title/Abstract] AND Carotid[Title/Abstract]。

1.3 資料提取與數據匯總 2名評價者按照入排標準對搜索結果進行文獻篩選，根據標題和摘要剔除不相關的出版物，獲得可能相關文章全文，然后進一步詳細篩查，選擇符合條件的研究。兩位評價員獨立地提取資料，匯總的內容包括：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、研究人群、總樣本量等；(2)患者的基本情況，包括年齡、性別、閉塞部位、閉塞長度、發病/閉塞到手術時間、術前評估內容、腦保護技術、隨訪時間等；(3)患者的結局指標，包括手術是否成功開通、圍手術期并發癥、術后再狹窄/閉塞、術后臨床不良事件等。對兩個人的提取內容進行比較，如有分歧通過討論或者第3方協助解決。

1.4 統計學分析 所有統計學分析均使用SPSS 23.0軟件。為了考察研究人群、年手術量、閉塞殘段形態以及閉塞長度、發病/閉塞到手術時間是否為影響手術結局的危險因素，我們按研究人群(亞洲 vs 西方)、年手術量(≤10例/y vs >10例/y)、有無殘端、閉塞長度(短節段 vs 長節段)、閉塞到治療時間(≤6 m vs >6 m)進行分層，采用卡方檢驗比較成功開通率、圍手術期并發癥率和術后不良事件率是否具有差異。P值<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照上述檢索詞組成檢索式共搜索344篇英文文獻，初讀文題和摘要刪除與研究主題無關文獻276篇，排除綜述和個案報道44篇，閱讀全文排除重復報道9篇，最終納入研究共15篇文獻[9～23]。其中來自中國大陸8篇、臺灣1篇、美國1篇、巴西1篇、西班牙1篇、日本3篇 ，篩選過程 (見圖1)。

2.2 納入患者的基本特征 共納入437例患者，男性患者343例(78.5%)。血管閉塞/發病到手術治療時間為3 d至數年不等。根據年手術量，分為低劑量組(<10例/y)和高劑量組(≥10例/y),前者共9家，后者共5家。大部分患者閉塞/發病到手術的時間在6 m之內，絕大部分術前經SPECT、CTP、MTP、CAS等影像學方法評估存在血流動力學障礙，或為藥物治療后卒中復發患者(見表1)。

2.3 納入患者的手術結局 在匯總的數據中，一共324例患者成功開通血管，開通率為74.1%。術中發生并發癥患者為66例，占比14.9%。將致殘致死或者需要相應措施干預的并發癥定義為嚴重并發癥；將術中觀察到但癥狀很輕或可自行緩解的并發癥定義為輕微并發癥，那本次數據匯總中，嚴重的并發癥共22例(5%)；輕微并發癥43例(9.8%)。最常見的并發癥是心動過速和低血壓13例(3%)，屬于輕微并發癥，多數可自行恢復。次常見的是海綿竇瘺12例(2.7%)，但其中10例是來自同一研究[13]，在其他研究中，該并發癥并不常見。 此外遠端栓塞共7例(1.6%)，造成癥狀性卒中僅1例。術后發生不良事件73次(16.7%)，包括卒中復發47例(10.8%)，隨訪再閉塞的人數為18例(5.6%)。具體信息(見表2、表3)。

2.4 結局指標的分層分析 分層采用卡方檢驗分析發現，亞洲人群開通率高(86.4% vs 72.3%，P=0.049)；低體量組與高體量組相比，圍手術期并發癥發生率高(5.5% vs 25.6%，P=0.002)；閉塞節段短(定義為閉塞段<80 mm或3/4頸段)的患者開通率高(100% vs 78.9%，P=0.007)；有殘端較無殘端開通率高(95.1% vs 62.5%，P<0.001)，術后臨床不良事件發生率低(2.7% vs 30.2%，P=0.01)；閉塞到開通手術時間>6 m較<6 m的患者術后臨床不良事件發生率高(8.3% vs 36.4%，P=0.008)(見表4)。

表1 納入研究的基本信息

注： 英文縮寫：NA=無法獲得，CEA=頸動脈內膜切除術， d=天， w=周， m=月。#=發病1/閉塞2到治療時間

表2 納入研究的結局指標

注：英文縮寫：NA=無法獲得； a.圍手術期并發癥：包括腦出血、夾層、支架內血栓、遠端栓塞、穿孔、穿支閉塞、高灌注、心臟意外等；b.圍手術期嚴重并發癥：定義為致殘致死或者需要相應措施干預的并發癥； c.圍手術期輕微并發癥：臨床觀察到但癥狀很輕或者可自行緩解的并發癥； d.術后不良事件：包括卒中或 TIA 復發、死亡和補救治療(例如：再次行介入手術或顱內外搭橋等)

表3 納入研究的結局指標

注：#：包括一過性的心動過緩、低血壓、輕度腹股溝血腫

表4 手術結局的影響因素分析

注：1：圍手術期并發癥：包括腦出血、夾層、支架內血栓、遠端栓塞、穿孔、穿支閉塞、高灌注、海綿竇瘺等；2：術后臨床不良事件：包括卒中或TIA復發、死亡和補救治療 (例如：再次行介入手術或顱內外搭橋等)

3 討 論

近年研究發現癥狀性顱內大動脈亞急性和慢性閉塞是不良預后、死亡和腦卒中復發的獨立預測因素。尤其是伴有血流動力學障礙患者[24]。此外，顱內大動脈慢性閉塞患者的腦組織長期處于低灌注狀態，可導致認知功能障礙[25]。COSS研究指出搭橋手術聯合藥物治療較單純藥物治療，2 y的卒中復發率并沒有降低[3]。且未能改善甚至減緩認知減退的進展[26]，有人推測可能顱內外搭橋手術并不能恢復與認知功能密切相關腦區的供血。

近年來，血管內再通治療逐漸成為一種新的方法開始嘗試應用于臨床。關于CICAO血管內開通的研究當中，多個研究認為血管內再通可以改善患者的認知功能[16,27,28]。

本研究發現：非急性頸動脈閉塞血管內治療開通率為74.1%，但是術中并發癥和術后不良事件的累積風險仍然高達1/3左右，不容忽視。目前頸動脈非急性閉塞患者，血管內再通治療的適應證尚不明確，綜合本次系統綜述匯總的數據，有幾點可以參考：(1)患者頸動脈閉塞的時間最好在6 m以內；(2)術前充分評估血流動力學損害的程度，最好可以應用定量評估低灌注程度的技術(RAPID軟件)[29]；(3)存在閉塞血管側對應的反復波動性或進展加重的臨床癥狀；(4)閉塞節段較長(>80 mm或3/4頸段)的患者術前評估應該更全面，術中操作應該更謹慎；(5)治療中心應具備一定的頸動脈非急性閉塞血管內治療的經驗。這是選擇血管內再通治療人群應該考慮的基本條件。此外還應該考慮影響手術開通率的影響因素，如殘端形態、閉塞長度、閉塞段成角程度、血栓鈣化程度、以及選擇何種手術開通方式等，綜合評價患者可能的獲益與風險。

血管內支架置入術相對頸動脈內膜剝脫術以及搭橋術，具有創傷小，局部麻醉等優點。從我們匯總的研究結果來看，我們認為頸動脈血管內再通術對于有癥狀的、嚴重的血流動力學損害的、藥物治療無效的CICAO患者是一個可行且有效的選擇。當然我們的系統綜述存在很大的局限性：(1)納入的大多數研究為單中心、小樣本，質量不高的研究；(2)隨訪時間長短不一致，可能會造成各研究間術后不良事件的判定存在一定異質性；(3)因為納入研究數據局限，我們可能忽略了很多可能對結局指標有影響的指標如閉塞段成角程度、血栓鈣化程度、支架類型等，需要謹慎看待本文總結的結論。

目前頸動脈非急性閉塞患者血管內再通治療在手術患者篩選方面仍沒有一個可供參考的統一標準，術前術后對于患者的認知評估維度不夠全面，缺乏步態、腦灌注定量檢測、自主神經功能評價等系統性評估。在手術過程中如何避免遠端致殘性栓塞的發生，以及長節段閉塞血管該如何提高開通率等方面缺乏規范的技術指導。此外對于患者的遠期預后、血管再閉情況缺乏長期的隨訪，因此更大規模、前瞻性的多中心研究將幫助我們明確非急性頸動脈閉塞血管內再通的適應證、以及確定影響安全性和有效性的危險因素。

圖1 文獻篩選流程及結果