伴有神經系統損害的嗜酸性粒細胞增多癥3例報告

陳曉楊， 陳秋惠， 張 穎

嗜酸粒細胞增多癥(hypereosinophilic syndrome，HES)是指患者絕對嗜酸性粒細胞計數(Absolute eosinophil count，AEC)>1.5×109/L持續6個月以上，并伴有組織損傷，是一種罕見的異質性綜合征。據WHO監測及統計，HES的發病率約為0.036/10萬，而死亡率約為9.3%[1]。HES可累及全身多個系統，如皮膚、肺部、胃腸道、心臟、神經系統等，其中神經系統受損表現為周圍神經病、腦梗死及腦病[2]。

1 臨床資料

病例1：患者,男性，42歲，因右上肢及雙下肢活動不靈1 d于2015年7月22日入院。入院前1 d患者無明顯誘因出現右上肢不能抬起，雙下肢無力，難以獨立行走。既往史：間斷“皮疹”多年；發病前10 d開始腹瀉，呈“水樣”便。否認高血壓病、糖尿病病史。有長期大量吸煙史。入院時查體：血壓112/72 mmHg，全身未見皮疹。心肺查體無異常。意識清楚，語速遲緩、反應遲鈍，右上肢近端肌力3級，遠端肌力正常，雙下肢肌力4-5級;左上肢及雙下肢共濟檢查欠穩準，步態欠配合，右側Chaddock征陽性，余神經系統查體無異常體征。輔助檢查：頭部MRI(發病1 d)(見圖1)：雙側小腦半球及右側丘腦急性梗死、雙側額頂枕葉分水嶺急性梗死；頸部及顱內動脈彩超正常；胸部CT：雙肺可見斑片狀模糊影；腹部彩超：肝、脾增大；心電圖：竇性心律、心肌缺血；心臟彩超正常；血常規：白細胞總數(WBC)21.3×109/L，AEC 11.5×109/L,占比為53.9%，血小板計數(PTL)95.0×109/L；血同型半胱氨酸(Hcy)21 μmol/L；心肌損傷標志物：肌鈣蛋白2.63 ng/ml；BNP 177.0 pg/ml；C-反應蛋白3.27 mg/dl；骨髓涂片：嗜酸細胞極度增多、占粒系71%，可見早幼、中幼階段嗜酸細胞，幼紅細胞明顯減低；骨髓病理：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例增高，粒系明顯增生，以嗜酸細胞增生為主，可見幼、中幼階段嗜酸細胞，幼紅細胞明顯減低，巨核細胞易見；BCR/ABL1融合基因、ETV6-PDFRβ融合基因、FIP1L1/PDGFRa融合基因均為陰性；染色體核型分析正常；肝功、腎功、甲狀腺功能、尿常規、便常規、免疫常規、凝血功能、免疫球蛋白、風濕3項、ANA譜、血管炎組合均正常。臨床診斷為多發性腦梗死、嗜酸性粒細胞增多癥、高型半胱氨酸血癥，給予改善循環、營養神經、清除自由基等治療。患者住院10 d，言語流暢，肢體較前有力，能獨立行走，無腹瀉。查體：神清語明，反應正常，右上肢近端肌力4級，余肢體肌力5級，雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準，雙側病理反射未引出。拒絕進一步檢查并出院。

病例2：患者，女性，34歲，因發現左側肢體活動不能伴頭暈2.5 h于2018年10月27日入院。入院前2.5 h被發現左側肢體完全不能活動，伴頭暈，不敢睜眼，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物。既往否認高血壓病、糖尿病病史。入院時查體：血壓110/82 mmHg，心肺查體無異常。意識清楚，構音障礙，雙眼向右共同偏視，左側中樞性面癱，左側肢體肌張力低，左側肢體肌力0級，左側病理征陽性。入院后行頭部MRI(發病約4 h)(見圖2)：右側額葉、島葉、基底節、放射冠急性大面積梗死。心電圖正常。心臟彩超正常。血常規：WBC 13.9×109/L，AEC 1.79×109/L，占比12.8%，Hb 114g/L，PLT 35.0×109/L;凝血功能：凝血酶原時間14.2 s，INR 1.22，D-二聚體16.01 mg/L，纖維蛋白(原)降解產物50.6 mg/L，Hcy 17 μmol/L，余化驗無異常。臨床診斷為大面積腦梗死、嗜酸粒細胞增多癥、血小板減少。給予脫水降顱壓、改善循環、營養神經等治療。反復查血常規及凝血常規，嗜酸粒細胞計數繼續上升，最高達3.7×109/L，占比為30.3%，血小板升至108.6×109/L。住院期間患者訴腹痛、腹脹，行全腹CT提示脾大、脾靜脈、腸系膜上靜脈及門靜脈起始處密度增高(考慮血栓形成)、左側附件類圓形低密度影、右側腹股溝淋巴結增大、左肺下葉斑片狀軟組織影、雙側胸腔積液。家屬拒絕頭頸部血管、骨髓穿刺、腹部增強CT等檢查，病情好轉后出院，出院時查體：意識清楚，構音障礙，左側中樞性面癱，左上肢肌力0級，左下肢肌力2～3級，左側病理征陽性。

病例3：患者，女性，57歲，因進行性左下肢麻木1 m、左足活動不靈20 d;右下肢麻木10 d于2018年3月14日入院。患者于入院前1 m無明顯誘因出現左下肢麻木，持續加重，先足背開始麻木，后足底麻木，逐漸向上，現麻木至膝以下10 cm處。20 d前開始出現左足活動不靈，足背屈費力，走路拖曳。就診外院行頭部及腰椎MRI、肌電圖提示“左腓總神經周圍性改變”，口服“維生素B1、B12”，癥狀仍進行性加重。10 d前右下肢開始麻木。既往史：“哮喘”病史4 m；12 d前全身及四肢出現紅色斑疹(見圖3)，抗過敏治療后好轉。否認高血壓病、糖尿病病史。入院時查體：神清語明，高級神經活動正常，顱神經查體正常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙手對指正常，左手并指差，左小指不能完全伸直，雙下肢肌力4-5級，左足背屈不能，右足背屈受限，Romberg征陽性，涉水步態，左手、左側膝以下、右側踝關節以下痛覺減退，肱二頭肌反射消失，膝反射減弱，左側明顯，雙側跟腱反射減弱，深感覺正常，病理反射未引出。輔助檢查：胸部CT：雙肺多發散在小斑片狀高密度影及條索影，邊緣模糊，雙側胸腔積液，心包積液。心電圖：竇性心律、心肌缺血。心臟彩超：左室舒張功能減退，主動脈硬化，主動脈瓣、二尖瓣退行性變，二尖瓣輕度反流。頭部MRI：左側頂葉點狀缺血灶。肺功能：重度混合性肺通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性，肺彌散功能中度障礙。鼻竇CT示雙側上頜竇、雙側篩竇、雙側蝶竇、雙側額竇內密度增高，呈軟組織密度。腹部彩超正常。神經電生理：考慮：(1)雙下肢多發性周圍神經病變，累及運動及感覺神經，軸索兼脫髓鞘損害，左側為重，左上肢正中神經波幅偏低；(2)雙下肢深感覺傳導路損害可能。WBC 21.9×109/L，AEC 13.2×109/L，占比60.3%，PLT 600.0×109/L，促紅細胞生成素20.0 mIU/ml，維生素B12 1157 pg/ml，IgG 20.4 g/L，高敏C-反應蛋白19.3 mg/L，類風濕因子2400.0 IU/ml，BNP 383.0 pg/ml，肌鈣蛋白1.05 ng/ml，κ輕鏈2410.0 mg/dl，血沉54.0 mm/h，尿常規、便常規、甲狀腺功能、免疫常規、肝、腎功能未見異常，ANA譜、ANCA抗體、類風濕抗體、結核抗體陰性。外周血涂片：嗜酸性粒細胞比例增高，占24%，成熟紅細胞形態大致正常，血小板成堆易見。骨髓細胞形態：嗜酸性粒細胞增高明顯，血小板可見大堆分布。骨髓病理檢查：嗜酸性粒細胞增高明顯，巨核細胞可見形態異常。相關基因檢測PDGRA、PDGFB、FGFR1重排和T細胞基因重排陰性，流式細胞檢測未見淋巴細胞表型異常。確診為嗜酸性肉芽腫性血管炎，給予激素聯合環磷酰胺及對癥治療，后加用甲氨蝶呤，多次復查血常規提示嗜酸性粒細胞降至正常，IgG、類風濕因子、κ輕鏈、血沉、高敏C-反應蛋白等指標降至正常。

圖1 病例1患者發病1 d頭部DWI示雙側小腦半球及右側丘腦、雙側額頂枕葉多發性高信號

圖2 病例2患者發病約4 h頭部DWI示右側額葉、島葉、基底節、放射冠大片狀高信號

圖3 病例3患者入院前12 d全身及四肢大片狀紅色斑疹

2 討 論

目前，在不同醫學領域提出了幾種嗜酸性粒細胞增多相關疾病的分類，各自的定義及標準有部分重疊。我們采用2011年嗜酸性粒細胞疾病和綜合征工作會議提出HES的診斷標準[3]：(1)間隔1個月以上兩次血液檢查外周血AEC> 1.5×109/L；(2)器官損傷和/或功能障礙歸因于組織嗜酸性粒細胞增多；(3)排除其他疾病或病癥導致器官損害。根據疾病病因可將HES分為：原發性/克隆性HES、繼發性/反應性HES、特發性HES(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)。其中IHES定義為沒有嗜酸性粒細胞增多的潛在原因，沒有證據表明引起嗜酸性粒細胞增多的反應性或腫瘤性疾病，并伴有歸因于嗜酸性粒細胞增多的終末器官損害[3]。嗜酸性粒細胞相關器官損害包括：肺、心臟、消化道、皮膚等纖維化；伴有或不伴有血栓栓塞的血栓形成；皮膚(包括粘膜)紅斑、水腫或血管神經性水腫、潰瘍或濕疹；伴有慢性或復發性神經功能缺損的外周或中樞神經病變；HES的其他不太常見的器官表現(肝臟、胰腺、腎臟等)。目前HES多器官受損的機制尚不明確，主要是嗜酸性粒細胞直接毒性作用和釋放炎癥介質促凝作用。

總結HES導致腦梗死的發生機制有以下：(1)心內膜受損附壁血栓形成，血栓脫落栓塞集中在分水嶺區引起梗死。嗜酸性粒細胞增多致心臟受損，通常分為3個階段[4]：嗜酸粒細胞浸潤心內膜及心肌、心肌壞死及附壁血栓形成、心肌纖維化。但經胸、經食道心臟超聲檢查多為陰性。(2)血液高凝狀態，原位血栓或微小栓子形成導致腦梗死。嗜酸粒細胞主要釋放堿性蛋白、嗜酸粒細胞神經毒素、嗜酸粒細胞陽離子蛋白及嗜酸粒細胞過氧化物酶，它們可以通過作為血小板激動劑和增加血管通透性，刺激因子Ⅻ的活化和減少肝素抗凝作用而易于血栓形成[5]。此外，嗜酸粒細胞還可以誘導內皮細胞分泌組織因子[6]。(3)灌注不足。嗜酸性粒細胞直接毒性作用造成的血管通透性增加、微循環障礙、供氧不足，而嗜酸性粒細胞釋放的多種促炎介質引起血管內皮損傷、血管收縮甚至痙攣，加重微循環缺血缺氧[7]。以上3種機制不是單一存在的，而是相互作用、共同存在。

第1例患者頭部MRI顯示為雙側小腦半球及右側丘腦、雙側額頂枕葉呈雙側多發散在梗死灶，超越分水嶺血流分布區域，用常見的腦梗死發病機制不能解釋；此外還存在皮膚、肺部、胃腸道、肝脾、心臟等多系統異常改變，血常規示嗜酸性粒細胞明顯增多，在無明顯顱內外血管狹窄及血壓波動基礎上需考慮是否血液成分本身的問題導致腦梗死發生，考慮與嗜酸性粒細胞增多相關。骨髓檢查未見原始細胞、染色體正常、基因檢測及便寄生蟲檢查陰性，風濕免疫相關化驗陰性，診斷原發性及繼發性HES證據不足，暫診斷為IHES。根據上述HES導致腦梗死的發病機制，此例可能存在以下機制：心電圖及心肌損傷標志物異常，存在心臟受損，即使經胸心臟超聲正常亦不除外心臟附壁血栓形成，栓子脫落致多發性腦梗死。另外嗜酸性粒細胞對小動脈內皮細胞的毒性作用致微血栓形成，也可能是此例患者超分水嶺血流分布區域梗死原因之一。

第2例患者為年輕女性，以大面積腦梗死就診，無常見的腦血管病危險因素，血常規示嗜酸性粒細胞明顯增多，影像學提示存在多個系統受累。2015年Fujita[5]等人報道了2例伴有血栓形成的HES患者，病理發現動脈及靜脈壁及腔內顯著的嗜酸性粒細胞浸潤，并觀察到嗜酸性粒細胞脫顆粒，免疫組織學檢查表明在血栓內嗜酸性粒細胞中存在嗜酸性粒細胞陽離子蛋白。雖然該患者未進行組織病理檢查，但在未發現其他病因的條件下，我們考慮大面積腦梗死及腹腔靜脈血栓形成與嗜酸性粒細胞增多具有相關性。臨床上報道的HES相關的腦梗死通常與第1例患者相同，為多發散在梗死灶，罕見大動脈急性閉塞的大面積梗死報道。該例與第1例不同之處在于血小板、纖維蛋白(原)降解產物和D-二聚體的變化提示患者存在消耗性凝血疾病，考慮為嗜酸性粒細胞介導的細胞毒性作用導致動、靜脈內膜損害、血液呈高凝狀態，引起血栓形成從而導致大腦中動脈急性閉塞、腹腔靜脈血栓形成。有文獻表明，大約25%的HES患者可能出現血栓栓塞[8]。有尸檢結果表明，心臟超聲或尸檢中心臟大體標本均未檢測到心內膜壁血栓形成，只有在顯微鏡下才能發現[9]。因此，此例顱內大動脈急性閉塞亦不能除外心源性栓塞。

第3例患者以周圍神經病表現就診，詢問病史中發現患者持續性、明顯的嗜酸性粒細胞增多，至少持續6個月，期間出現“呼吸困難”、“皮疹”等癥狀，在呼吸科及皮膚科以獨立疾病治療，出現進行性、多發不對稱性周圍神經損害后就診至神經科。進一步檢查后發現患者除了皮膚、肺、神經系統受累外，還存在心臟、鼻竇異常，符合嗜酸性粒細胞肉芽腫性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangitis,EGPA)的診斷。EGPA又稱Churg-Strauss綜合征，是一種繼發性HES，以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞肉芽腫形成為特征的風濕免疫性疾病。1990年美國風濕病學會的診斷標準：(1)哮喘；(2)全血細胞計數中嗜酸性粒細胞>10%；(3) 單神經病，多數性單神經病或多發性神經病；(4)影像學可見的一過性或游走性肺部浸潤；(5)鼻竇異常；(6) 活檢發現血管外嗜酸性粒細胞浸潤。符合以上4條或以上標準對于EGPA的敏感度為85%，特異度99.7%。在臨床上，EGPA 通常會經歷3個階段[10]:前驅階段反復發作的哮喘，隨著疾病進展,進入組織嗜酸性粒細胞浸潤階段,出現肺、心臟和胃腸道改變，在血管炎階段,出現神經系統受累,這是血管炎期的特征性表現,最常見的表現為多數性單神經炎。EGPA的具體機制尚不明確，考慮與以下因素有關：嗜酸粒細胞釋放的毒性顆粒導致的神經毒性；嗜酸粒細胞浸潤導致的中、小血管壞死性血管炎。EGPA是一種罕見疾病，多數患者在確診前輾轉于不同科室，將各個癥狀分開診治，癥狀逐漸加重，最后才就診于風濕免疫科。故臨床醫師應提高對EGPA的認識，避免誤診及漏診。

綜上，盡管HES是少見病，但常常引起多臟器損害，可引起神經系統受損表現。HES也是腦血管病、周圍神經病的少見原因，不容忽視，應重視常規化驗及檢查，及早發現、及時治療，避免出現不可逆轉的危及生命的終末器官損害。