遺傳性壓力易感性周圍神經病一家系報告

姜方超， 馬 靜， 李 丹， 李曉鵬， 張向紅

遺傳性壓力易感性周圍神經病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)是由17p11.2上的PMP22基因突變引起的常染色體顯性遺傳性周圍神經病。其以反復發作性無痛性單神經病為典型特征，多首發于10～30歲。神經電生理檢查常表現為廣泛性多發性周圍神經潛伏期延長,傳導速度減慢，易卡壓部位尤其明顯。周圍神經臘腸樣改變是其特征性病理改變，基因檢測可明確診斷。在臨床上因廣大神經科醫師對神經系統遺傳病的認知缺失，常造成遺傳性壓力易感性周圍神經病的漏診和誤診。本文報道經基因確診的遺傳性壓力易感性周圍神經病一家系，對其家系成員的臨床表現進行簡要描述，希望能提高大家對此病的認識。

1 臨床資料

先證者(Ⅳ-2)，女性，16歲，拉丁舞者。因“右下肢麻木無力9 d”入院。患者9 d前上舞蹈課拉腿時突發右下肢麻木無力，主要表現為抬腳費力伴小腿前外側及足背部麻木,行走時明顯跨閾步態，患者自認為拉傷、未予診治，近幾日患者癥狀緩解不明顯遂就診于我院門診，行肌電圖提示“多發性感覺運動神經對稱性脫髓鞘”，門診以“多發性周圍神經病”為診斷收入我科。發病前1 m內無感染史，無特殊藥物服用及接觸史。先證者在半年前練舞蹈時曾出現過右下肢輕度麻木無力，持續約2 w后完全緩解；其后不久在練舞時出現了右上肢輕微麻木無力，持續約2 d自行緩解。入院查體:神志清，精神可，瘦高長臉，四肢細長，腦神經正常，右下肢腓淺神經分布區痛覺減退，右下肢深感覺減退，右足及足趾不能背曲，足不能外展，四肢鍵反射對稱減弱，高弓足，病理征末引出(雙下肢查體見圖1)。余神經系統檢查均正常。肌電圖示：雙正中神經、雙尺神經遠端運動神經傳導速度減慢、(Erb,s點-肘)運動神經傳導速度正常,各段潛伏期明顯延長、波幅正常伴波形離散；雙側腓總神經各段運動神經傳導速度減慢(遠端著)、潛伏期延長、右側近端波幅下降；雙脛神經運動神經傳導速度明顯減慢、近端潛伏期延長、波幅下降、遠端潛伏期正常、波幅正常；右正中神經、雙尺神經、雙橈神經、右側腓腸神經感覺神經傳導速度明顯減慢、波幅明顯下降，左正中神經、左側腓腸神經感覺神經傳導速度明顯減慢、波幅正常。其父敘述家族內多位近親有周圍神經病史(詳見后述)，先證者臨床診斷為壓力易感性周圍神經病，給予維生素B12 500 μg/d肌肉注射和維生素B1片 10 mg 每日3次口服，進一步行遺傳性壓迫易感性神經病PMP22基因檢測(測序+MLPA，金域)，結果提示PMP22整個基因雜合缺損突變變異，明確診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經病。發病1 m后隨訪，患者右下肢麻木無力明顯好轉,行走時稍有異常。

家族史：該家系可追溯4代26人，其中5人發病，男性4例，女性1例，另有2人疑似患病，均為男性，呈常染色體顯性遺傳(家系圖見圖2)。先證者哥哥(Ⅳ-1)，27歲。22歲當兵時時曾在劇烈運動后出現雙下肢無力、行走不能，2 m后逐漸好轉；26歲時右側膝蓋下部磕碰后出現右下肢麻木無力，持續1 m后好轉；近1 y左手小指間斷麻木伴持續性內收不能。查體:左手小指內收不能，四肢腱反射對稱減弱，弓形足(見圖1B)，其余神經系統無陽性體征。先證者父親(Ⅲ-1)，50歲。自小蹲下稍長時間后出現雙側腳面麻木，半月后可緩解；7 y前發現右手五指內收不能。查體:右手五指內收不能，四肢腱反射對稱減弱，弓形足(見圖1C)，其余神經系統無陽性體征。先證者爺爺(Ⅱ-1)，76歲。20多歲當兵時曾出現雙下肢無力、行走不能，被診斷為末梢神經炎，1 m后癥狀逐漸好轉。先證者太爺(Ⅰ-1)，已去世。自先證者父親記事起其即表現為行走時跛行。先證者四叔(Ⅲ-9)及先證者堂弟(Ⅳ-7)曾有下肢疼痛病史(具體不詳)。

2 討 論

遺傳性壓力易感性周圍神經病(HNPP)是一種常染色體顯性遺傳性周圍神經病，目前國內遺傳性壓力易感性周圍神經病的患病率尚不明確，國外研究顯示遺傳性壓力易感性周圍神經病的患病率介于0.84～16/100000之間[1]。韓國一項針對11885名新生兒進行的PMP22基因篩查顯示PMP22缺失突變的攜帶率竟高達58.9/100000，遠高于之前報道的成人患病率[1]。筆者認為兩者之間的差距與遺傳性壓力易感性周圍神經病的低診斷率有關，正如我們的這一家系中多位成員患病，部分患者甚至多次發病，但均未考慮到HNPP的可能，導致了遺傳性壓力易感性周圍神經病患病率的嚴重低估。

遺傳性壓力易感性周圍神經病常累及周圍神經易卡壓部位，如腓總神經的腓骨小腿處、尺神經的肘管處和正中神經的腕部等，并導致反復發作性無痛性單神經病，誘發因素常為周圍神經的短時間壓迫或輕微外傷[2]。但HNPP的臨床表現具有顯著異質性，如在本家系中可表現為反復發作性無痛性單神經病、吉蘭巴雷綜合征樣表現、慢性尺神經病等。目前國內有關遺傳性壓力易感性周圍神經病的報道均表現為臂叢神經損害、反復發作的周圍神經病和吉蘭-巴雷綜合征樣表現。遺傳性壓力易感性周圍神經病首次發病多在10～30歲，男女發病機率相同[2]。有文獻報道遺傳性壓力易感性周圍神經病可晚至80歲患病[2]，但筆者認為可能是診斷延誤所致，而非真實發病年齡。該病多于數天至數周內完全恢復，極少遺留較嚴重的后遺癥[2]。少數患者可有不典型表現，如非進展性單神經病、復發性位置性感覺癥狀、慢性感覺性多神經病、腓骨肌萎縮癥樣表現、喉和膈神經受累、孤立性肌肉痙攣、腳尖行走等[3～8]。

顱神經受累在遺傳性壓力易感性周圍神經病中很少受累[9]。遺傳性壓力易感性周圍神經病的臨床表現與損傷形式顯著相關，如尺神經損傷常見于睡眠壓迫且癥狀輕微，而腓總神經損傷常見于局部外傷。除此之外，遺傳性壓力易感性周圍神經病的臨床表現還與年齡及運動形式相關，如孤立性肌肉痙攣,腳尖行走僅見于兒童[8]，而臂叢神經損害和吉蘭-巴雷綜合征樣表現常見于舞蹈、瑜伽及軍人高強度訓練后[5,6]。多篇報道遺傳性壓力易感性周圍神經病患者4%～47%可出現弓形足[2,3]，在該家系中多名患者出現弓形足，為診斷提供了線索。弓形足常見于腓骨肌萎縮癥，目前國內各中心報道的腓骨肌萎縮癥各亞型的比率差別較大，但均以CMT1A、CMTX1、CMT2A最為常見[10,11]。

有研究表明弓形足在CMT1A、CMTX1、CMT2A各亞型間的占比分別為65.2%、62.5%和11.1%[11]。因CMTX1僅見于男孩，CMT2A僅見于10歲以下的兒童[11]，因此該家系先證者需考慮CMT1A和遺傳性壓力易感性周圍神經病，因兩者的臨床表現及查體有明顯區別，本家系臨床診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經病。

遺傳性壓力易感性周圍神經病的神經電生理檢查具有特征性，對診斷具有提示意義。正如本文中先證者在入院時僅表現為右下肢腓淺神經病變的特征，但其肌電圖卻診斷提示多發性感覺運動神經對稱性脫髓鞘改變，即遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的周圍神經無論是否有臨床癥狀都可出現神經電生理檢查的異常，且病變部位多位于周圍神經表淺易卡壓處[12]。國內報道遺傳性壓力易感性周圍神經病的感覺神經最易累及正中神經，其次為尺神經和腓腸神經；而運動神經最易累及腓總神經，其次為尺神經和正中神經[12]，這與國外報道并不完全相同[2]。近期的一項針對30歲以下遺傳性壓力易感性周圍神經病患者的電生理研究表明年齡僅對腓總神經的遠端運動潛伏期有輕微影響[13]，并提出了具有高度敏感性的診斷標準(>90%)：至少一側尺神經肘管處運動神經傳導速度降低；至少一側腓腸神經遠端運動潛伏期延長；雙側正中神經遠端運動潛伏期延長[13]。

遺傳性壓力易感性周圍神經病的主要病理改變是局灶性增厚的髓鞘間隔正常髓鞘區域，沿神經纖維縱軸形似“臘腸”，故又稱“臘腸樣神經病”[2，3]。但因神經活檢這項技術在國內尚未普遍開展，隨著基因檢測價格的逐漸降低及應用范圍的不斷擴大，目前臨床上遺傳性壓力易感性周圍神經病的確診主要依靠基因檢測。遺傳性壓力易感性周圍神經病的致病基因為位于17p11.2的PMP22基因，PMP22基因編碼一種位于周圍神經表面的髓鞘蛋白，因其分子重量為22 kDa而得名[14]。PMP 22蛋白占周圍神經髓鞘蛋白的2%～5%，其由4個跨膜結構域、兩個胞外環和胞質內的N末端和C末端組成。PMP22蛋白的同源二聚體及PMP22蛋白與PMP0蛋白的異源二聚體在兩個雪旺細胞相鄰膜上的相互作用對周圍神經的致密性和穩定性至關重要[15]。此外，PMP22蛋白對雪旺細胞的增殖和凋亡也有重要的調節作用[15]。周圍神經髓鞘蛋白22(PMP22)基因突變是遺傳性周圍神經病最常見的原因，不同類型的PMP22突變可導致迥然不同的臨床表型[15]。染色體17p11.2-12上包含PMP22基因的1.5 mb DNA片段的重復突變可導致CMT1A，這是CMT最常見的臨床亞型，約占到CMT的50%～70%。而同一片段的大片段缺失導致遺傳性壓力易感性周圍神經病[15]。除此之外，PMP22的各種點突變也在多種遺傳性周圍神經病中被發現，如遺傳性壓力易感性周圍神經病、CMT1E、嬰兒起病性髓鞘嚴重發育不良型周圍神經病、先天性低髓鞘性周圍神經病等[14,15]。

綜上所述，當臨床遇到年輕患者表現為反復發作性周圍神經病時，若肌電圖提示廣泛性多發性周圍神經脫髓鞘改變，應想到遺傳性壓力易感性周圍神經病的可能，需認真詢問家族史，行PMP22基因檢測可明確診斷。

A～C：先證者(A)、先證者哥哥(B)、先證者父親(C)均有高弓足；D：先證者雙下肢細長;E：先證者入院時右下肢感覺障礙范圍(筆跡)

圖1 患者及其家系成員下肢表現

圖2 遺傳性壓力易感性周圍神經病一家系譜圖