玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視并發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的療效觀察

廖丹 許立帥 戴樂 楊楨 楊小麗（通訊作者）

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科 四川 南充 637000）

脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）是高度近視的致盲性并發(fā)癥之一，在全球有很高的發(fā)病率，約為5.2%～10.2%[1]，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[2]。繼發(fā)于病理性近視的CNV是引起亞洲人群中心視力不可逆損害的最常見原因之一[3]，也是50歲以下人群中最常見的CNV病因[4]。康柏西普是一種VEGF受體-抗體重組融合蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管的生長(zhǎng)。本研究對(duì)玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視并發(fā)CNV患者進(jìn)行回顧性分析，目的是評(píng)價(jià)玻璃體腔注射抗康柏西普的有效性和安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

我們分析了2016年6月—2018年6月在我院眼科診治的病理性近視并發(fā)CNV患者28例28眼。所有患者均接受玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液作為治療病理性近視并發(fā)CNV的主要治療方法。所有患者都接受過一系列廣泛的眼部檢查，包括最佳矯正視力（best-corrected distance visual acuity，BCVA）、裂隙燈檢查、眼壓、眼底檢查、頻域光學(xué)相干斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）、眼底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）、吲哚菁綠造影（indocyanine green angiography，ICGA）。在第一次治療后，每例患者至少完成12個(gè)月的隨訪檢查。這項(xiàng)研究得到了當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)院倫理學(xué)的認(rèn)可并嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）屈光度＞-6.0D；（2）眼軸長(zhǎng)度＞26mm；（3）SD-OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層下隆起的團(tuán)狀不規(guī)則強(qiáng)反射影，與其相貼的RPE層示不平滑反射或斷裂；（4）FFA聯(lián)合ICGA造影證實(shí)脈絡(luò)膜新生血管活動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括。（1）繼發(fā)于其他疾病的CNV，如老年性黃斑病變、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變、眼底血管樣條紋、外傷等；（2）研究眼以前接受過任何針對(duì)CNV病變的治療，如PDT、激光或手術(shù)等；（3）合并其他眼部病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變及遺傳性眼病等；（4）合并系統(tǒng)性疾病或懷孕。

1.2 方法

所有納入研究的患者均接受至少一次的玻璃體腔康柏西普注入術(shù)（Conbercept，0.5mg/0.05ml）。所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，簽署了知情同意書。玻璃體腔注射均在無菌層流手術(shù)室按常規(guī)操作進(jìn)行。視力檢查采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行，并將結(jié)果轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ogMAR視力記錄。評(píng)估內(nèi)容包括BCVA及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）。CMT測(cè)量黃斑中心凹直徑1mm范圍內(nèi)從內(nèi)界膜表面至RPE層表面平均視網(wǎng)膜厚度。玻璃體腔再次注射取決于CNV的活動(dòng)性，注藥后1個(gè)月行BCVA、眼壓、眼底、SD-OCT或FFA聯(lián)合ICGA檢查，若符合下列條件之一者，則追加玻璃體腔注藥術(shù)：（1）眼底檢查出現(xiàn)新的出血灶；（2）SD-OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)水腫或視網(wǎng)膜下積液；（3）FFA聯(lián)合ICGA造影檢查顯示病灶仍有滲漏或出現(xiàn)新的滲漏病灶。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0（SPSSv22，IBM，Armonk，NY，USA）軟件建立數(shù)據(jù)庫并分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后的BCVA、CMT的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

28例連續(xù)隨訪的病理性近視并發(fā)CNV患者中共有28只眼納入到本研究的分析中。其中，女17例，男11例；年齡22～64歲（平均44.75±9.54），隨訪時(shí)間為12～24月（平均14.11±3.38）。最后一次隨訪時(shí)，病理性近視并發(fā)CNV患眼接受玻璃體腔康柏西普注入的平均注射次數(shù)為3.04±0.88針，其中1只眼只接受了1次玻璃體腔康柏西普注入術(shù)，6只眼接受了2次玻璃體腔康柏西普注入術(shù)，13只眼接受了3次玻璃體腔康柏西普注入術(shù)，7只眼接受了4次玻璃體腔康柏西普注入術(shù)，1只眼接受了5次玻璃體腔康柏西普注入術(shù)。28例病理性近視并發(fā)CNV患者的統(tǒng)計(jì)和臨床資料，見表。

表 28例病理性近視并發(fā)CNV患者的臨床資料

下圖顯示了某病理性近視伴發(fā)CNV的女性患者右眼玻璃體腔注射康柏西普治療過程的隨訪SD-OCT掃描圖像。

圖 某病理性近視伴發(fā)CNV的女性患者右眼玻璃體腔注射康柏西普治療過程的隨訪SD-OCT掃描圖像

2.1 最佳矯正視力

治療前后患者的BCVA（logMAR視力）變化，見上表。患者治療前BCVA平均0.61±0.14，接受玻璃體腔康柏西普注入術(shù)后BCVA平均0.47±0.17。患者接受治療玻璃體腔康柏西普注入術(shù)后與治療前對(duì)比，BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。28只眼最后一次隨訪時(shí)，19只眼的BCVA提高了一行及以上（12只眼提高了一行，6只眼提高了兩行，1只眼提高了三行），8只眼保持原有視力，1只眼失去了一行。

2.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度

治療前后患者的CMT值變化，見上表。患者治療前CMT平均326.39±47.28μm，接受玻璃體腔康柏西普注入術(shù)后CMT平均268.29±33.95μm。患者接受治療玻璃體腔康柏西普注入術(shù)后與治療前對(duì)比，CMT值顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 隨訪期間并發(fā)癥

術(shù)后隨訪觀察指標(biāo)包括不良反應(yīng)、BCVA、裂隙燈檢查、眼壓、眼底檢查、SD-OCT、FFA、ICGA檢查。隨訪期間觀察到3只眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血，未干預(yù)自行吸收；2只眼出現(xiàn)一過性眼內(nèi)壓增高。隨訪過程中未發(fā)生持續(xù)性高眼壓、玻璃體積血、眼內(nèi)炎以及視網(wǎng)膜脫離等有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。

3.討論

病理性近視CNV是引起亞洲人群中心視力不可逆損害的最常見原因之一，其危險(xiǎn)因素包括老齡、眼軸長(zhǎng)、中心凹下脈絡(luò)膜厚度薄、患眼有萎縮斑或漆裂紋等，其發(fā)病機(jī)制可能與這些因素引起的視網(wǎng)膜色素上皮萎縮或缺氧導(dǎo)致外層視網(wǎng)膜分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有關(guān)。因此，VEGF不僅是CNV形成的重要促進(jìn)因子，也是多種機(jī)制導(dǎo)致病理性近視CNV的直接環(huán)路。

抗VEGF治療已成為病理性近視CNV的一線治療方法[5]。Wang等人對(duì)病理性近視CNV患者接受玻璃體腔注射阿柏西普和貝伐單抗的療效進(jìn)行了回顧性和比較性的研究，隨訪12個(gè)月的結(jié)果顯示，貝伐單抗組BCVA由治療前0.56±0.35提高到0.35±0.35，阿柏西普組BCVA由治療前0.61±0.47提高到0.38±0.41，兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的一種抗VEGF的融合蛋白，包含VEGFR-1的第2個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，VEGFR-2的第3、4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域及人IgG的Fc片段，其中，VEGFR-2的第4個(gè)結(jié)構(gòu)域使康柏西普對(duì)VEGF具有更高的親和力[6]。已有研究證實(shí)康柏西普能抑制VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，而且玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善激光誘導(dǎo)的恒河猴眼內(nèi)CNV及其血管滲漏[7]。大量的臨床研究已證實(shí)康柏西普在治療濕性老年性黃斑變性及糖尿病視網(wǎng)膜病變中具有良好療效[8]。曾苗等觀察了37只病理性近視CNV患眼注射康柏西普的臨床療效，隨訪12月時(shí)，BCVA提高超過15個(gè)字母的眼占45.9%，提高超過5個(gè)字母的眼占86.5%；視網(wǎng)膜積液完全吸收眼占91.9%，視網(wǎng)膜積液未完全吸收眼占8.1%[9]。本實(shí)驗(yàn)對(duì)玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視并發(fā)CNV的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)康柏西普能改善患眼的BCVA，減小黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，且臨床應(yīng)用相對(duì)安全。

本研究顯示，玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視并發(fā)的CNV，療效安全肯定，治療后能及時(shí)改善黃斑水腫，改善視功能，提高患者的生活質(zhì)量和治療信心。本研究樣本量相對(duì)較少，隨訪觀察時(shí)間有限，有關(guān)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療病理性近視并發(fā)CNV的安全性、并發(fā)癥、長(zhǎng)期療效及影響療效的相關(guān)因素尚需進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)的進(jìn)一步研究。