中藥肉蓯蓉治療骨質(zhì)疏松癥及調(diào)控骨代謝組學(xué)的臨床觀察

吳泱 張翔 張鴻振 王瀟楓 趙小迎 王憬

[摘要] 目的 通過觀察中藥肉蓯蓉治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效及調(diào)控骨代謝組學(xué)的相關(guān)研究，探討肉蓯蓉防治骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用價值。 方法 選取2015年6月～2017年6月在我院中醫(yī)內(nèi)科、中醫(yī)骨傷科門診診治的70例原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，隨機(jī)分為治療組35例和對照組35例。治療組采取單味肉蓯蓉15 g煎湯口服，每日2次;對照組采用口服鈣爾奇D片，600 mg/次，每日1次。并于治療前、治療3個月和治療6個月時分別檢測骨鈣素（BGP）及Ⅰ型膠原羧基端肽（ⅠCTP）水平、血清堿性磷酸酶（ALP）、血鈣（Ca）、血磷（P）的水平，同時檢測骨密度，并記錄中醫(yī)癥狀分級及計分，評定臨床療效。 結(jié)果 治療組BMD值分別為（0.76±0.04 ）g/cm2（L2-4）、（0.69±0.06 ）g/cm2（股骨頸）、（0.51±0.07）g/cm2（大轉(zhuǎn)子），兩組治療前指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），指標(biāo)較治療前明顯改善，同時比對照組改善效果更佳。治療3個月后，治療組ALP（58.50±18.27）mmol/L、c（Ca）（2.51±0.51）mmol/L、 c（P）（1.23±0.01）mmol/L;治療6個月后，ALP （69.23±16.11）mmol/L 、c（Ca）（2.94±0.53）mmol/L、c（P）（1.30±0.38）mmol/L，較對照組各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善（P<0.05）。治療組治療3個月、6個月后BGP為（5.48±0.25）μg/L、（7.68±0.10）μg/L，較治療前升高，且較同期對照組改善更加顯著（P<0.05）。治療組治療3個月、6個月后ⅠCTP為（6.16±0.37）μg/L 、（5.40±0.18）μg/L較治療前降低，同時較同期對照組降低更為明顯（P<0.05）。經(jīng)6個月治療后，治療組取得57.1%的顯著療效，總有效率91.4%。 結(jié)論 中藥肉蓯蓉具有雙向調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的作用，改善血清堿性磷酸酶、鈣、磷代謝，提高骨密度，能夠有效抗骨質(zhì)疏松。

[關(guān)鍵詞] 肉蓯蓉;骨質(zhì)疏松癥;骨代謝組學(xué);骨鈣素;Ⅰ型膠原羧基端肽

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨結(jié)構(gòu)破壞為特征，引起骨的脆性增加、骨折風(fēng)險提高的疾病，造成骨代謝異常、骨的再吸收作用加大，同時骨的形成降低[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)注重肝腎與筋骨的聯(lián)系作用，其中有“腎主骨”“肝主筋”的理論，防治骨質(zhì)疏松多從補(bǔ)益肝腎入手，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、全方位的整體效應(yīng)，抗擊骨質(zhì)疏松。祖國醫(yī)學(xué)典籍中記載，肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸通便、養(yǎng)血潤燥等功效。其現(xiàn)代藥理作用包括提高免疫功能、抗衰老、抗氧化、促進(jìn)生長發(fā)育、保護(hù)神經(jīng)作用等[2]。本研究中采用肉蓯蓉防治骨質(zhì)疏松癥取得滿意療效，并且對其調(diào)控骨代謝組學(xué)進(jìn)行相關(guān)研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取自2015年6月～2017年6月于我院中醫(yī)內(nèi)科、中醫(yī)骨傷科門診就診的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，篩選符合條件的患者70例。隨機(jī)分為治療組35例和對照組35例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)[3-4]

①符合原發(fā)性低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的診斷;②治療前查骨形成、骨吸收指標(biāo)，其中骨鈣素（BGP）正常、Ⅰ型膠原羧基端肽（ⅠCTP）正常或一定程度升高;③年齡50～80歲;④骨密度檢測診斷骨質(zhì)疏松者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)[3-4]

①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者;②合并心腦血管等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或有新鮮骨折者;③對于本藥無法耐受者;④近3個月內(nèi)使用其他治療本病的藥物，有其他特殊用藥者;⑤神志異常者;⑥拒絕接受治療者;⑦難以或不能嚴(yán)格按照治療時間進(jìn)行治療者。

1.4退出標(biāo)準(zhǔn)

不能堅(jiān)持完成6個月治療計劃、治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)或中途改變治療計劃的病例。

1.5方法

將70例入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，分為治療組35例和對照組35例。

1.5.1 治療組? 采取單味肉蓯蓉（經(jīng)溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科臨床藥師黃維潔鑒定）15 g，煎湯口服，每日2次;

1.5.2 對照組? 采用口服鈣爾奇D 600 mg（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，600 mg/片），每日1次，每次1粒，口服。兩組均以6個月為一療程，治療期間不再予以其他任何補(bǔ)鈣及中、西醫(yī)治療方法。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 骨密度（BMD）檢測? 采用Dove3000型雙能X線骨密度測量儀，分別記錄治療前、治療3個月和治療6個月后骨密度測定相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.6.2 血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）水平檢測? 分別記錄治療前、治療3個月和治療6個月后相關(guān)數(shù)據(jù)。兩組分別在時間節(jié)點(diǎn)采用空腹靜脈抽血5 mL，采用ELISA法，應(yīng)用貝克曼AU5800型全自動生化分析儀檢測ALP、Ca、P水平，試劑盒采購于貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司，嚴(yán)格執(zhí)行說明書步驟。

1.6.3 骨鈣素（BGP）及Ⅰ型膠原羧基端肽（ⅠCTP）水平檢測? 采用ELISA法檢測，分別記錄治療前、治療3個月和治療6個月后相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.6.4 中醫(yī)癥狀分級? 參照《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行中醫(yī)癥狀分級及計分：疼痛的分度按照簡化McGee疼痛標(biāo)尺法分為10度：①腰背疼痛：正常，疼痛消失，計0分;輕度，疼痛1～3度，2分;中度，4～6度，4分;重度，7～9度，6分。②腰膝酸軟：正常，癥狀消失，計0分;輕度，行走后稍有腰膝發(fā)酸感，1分;中度，介于輕度和重度之間，2分;重度，腰膝酸軟無力持續(xù)發(fā)生，不欲站立、行走，3分。③下肢疼痛：正常，癥狀消失，計0分;輕度疼痛，1～3度，2分;中度，疼痛4～6度，4分;重度，疼痛7～9度，6分。④下肢痿弱：正常，癥狀消失，計0分;輕度，行走后偶有下肢發(fā)酸，1分;中度，介于輕度與重度之間，2分;重度，站立行走即感下肢酸軟無力，3分。⑤步履艱難：正常，行走自如，計0分;輕度，偶有行走不便感、百米之內(nèi)無不適感，1分;中度，介于輕度與重度之間，2分;重度，站立行走困難，行走不能超過10 m，3分。⑥舌質(zhì)：舌質(zhì)見紫暗、絳、暗紅或舌邊有瘀斑、瘀點(diǎn)等異常，計1分;正常0分。⑦舌苔：見黃膩或干燥等異常，計1分;正常0分。⑧脈象：見弦、緊、洪、澀、沉、遲或浮、滑等異常計1分;正常，0分。總積分<8分為輕度，8～18分為中度，>18分為重度。分別記錄治療前、治療3個月和治療6個月后相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療后3個月和治療6個月BMD比較

見表2。兩組治療前指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療6個月后，治療組BMD值分別為（0.76±0.04 ）g/cm2（L2-4）、（0.69±0.06 ）g/cm2（股骨頸）、（0.51±0.07 ）g/cm2（大轉(zhuǎn)子），各指標(biāo)比治療前明顯改善，同時比對照組治療6個月后改善效果更佳。

2.2 兩組治療前、治療后3個月和治療6個月生化指標(biāo)比較

見表3。兩組治療3個月、治療6個月后生化指標(biāo)ALP、c（Ca）、c（P）指標(biāo)分別與治療前相比均有不同程度改善（P<0.05），說明兩組抗骨質(zhì)疏松治療具有一定療效，且治療組較對照組在治療6個月后各項(xiàng)指標(biāo)有明顯的改善（P<0.05），說明肉蓯蓉具有明確的治療效果。

2.3骨鈣素（BGP）及Ⅰ型膠原羧基端肽（ⅠCTP）水平變化

見表4。治療組治療3個月、6個月后BGP分別為（5.48±0.25 ）μg/L、（7.68±0.10）μg/L較治療前明顯升高，且較同期對照組改善更加顯著（P<0.05）。治療組治療3個月、6個月后ⅠCTP為（6.16±0.37）μg/L、（5.40±0.18 ）μg/L較治療前降低，同時較同期對照組降低更為明顯（P<0.05）。

2.4 兩組中醫(yī)癥候積分和療效比較

見表5、表6。兩組治療3個月、6個月采集中醫(yī)癥候評分顯示較前治療前都有明顯改善（P<0.05），同時治療組改善程度更優(yōu)于對照組，說明療效確切。經(jīng)6個月治療后，治療組取得57.1%的顯著療效，總有效率91.4%，較對照組療效更加明顯。

3 討論

有資料顯示，目前我國至少有2億以上的骨質(zhì)疏松患者，占總?cè)丝诘?5%以上，同時該數(shù)字近年來逐年遞增[6]。中醫(yī)認(rèn)為肌肉骨骼的生長及衰退都與肝腎的盈虧息息相關(guān)——腎（精）氣充足，則骨骼生長正常;腎精（氣）虧虛，骨骼生長無根，出現(xiàn)髓海空虛、骨骼柔弱，從而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。一般認(rèn)為高齡、絕經(jīng)后婦女、少動或制動、咖啡等因素可增加患OP的風(fēng)險，同時某些藥物（如抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素、肝素等）同樣可增加OP患病率[7-8]。縱觀目前臨床用藥中，針對OP的治療主要以西藥為主，如老年性骨質(zhì)疏松癥一般采取鈣制劑、維生素D、骨吸收抑制劑（阿侖膦酸鈉）聯(lián)合用藥[9];絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用激素替代療法（HRT）等[10]。但是這些西藥大多數(shù)都具有一定副作用，如降鈣素可引起惡心、嘔吐、面部潮紅、手部麻刺感及低血鈣，造成四肢搐搦等不良反應(yīng);雙膦酸鹽可引起惡心嘔吐、腹痛、肌肉骨骼痛、頜骨壞死食管癌和腎功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)[11];有報道稱鮭魚降鈣素可引起惡心、面部潮紅、過敏等不良反應(yīng)[12];大量連續(xù)應(yīng)用維生素D可發(fā)生中毒[13];中成藥制劑可引起便秘、過敏等不良反應(yīng)[14]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中注重肝腎與筋骨的聯(lián)系，防治骨質(zhì)疏松多從補(bǔ)益肝腎入手，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、全方位的整體效應(yīng)，抗擊骨質(zhì)疏松，同時單味中藥藥性明確，毒副作用少。

肉蓯蓉（Cistanche deserticola Y.C.Ma），神農(nóng)本草經(jīng)中將其歸為上品[15]，主要生產(chǎn)于內(nèi)蒙古、新疆、寧夏、甘肅等地。肉蓯蓉味甘，具有補(bǔ)腎陽、益精血、潤腸通便、養(yǎng)血潤燥等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示其主要化學(xué)成分為苯乙醇苷、糖類等[16]。有學(xué)者通過觀察肉蓯蓉誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）分化成成骨細(xì)胞的研究，提出肉蓯蓉具有抗擊骨質(zhì)疏松癥的作用[17]。許曉雪[18]等通過對去卵巢大鼠使用肉蓯蓉治療觀察，經(jīng)過治療后，大鼠骨量增加，指出肉蓯蓉可有效對抗骨質(zhì)疏松。黃宗銹等[19]進(jìn)行臨床藥物安全實(shí)驗(yàn)中顯示，肉蓯蓉急性毒性試驗(yàn)呈陰性，指出肉蓯蓉臨床用藥安全性較高。魏珍珍等[20]通過肉蓯蓉苯乙醇苷作用于圍絕經(jīng)期大鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大鼠骨密度增加，指出肉蓯蓉中的雌激素樣作用可有效對抗骨質(zhì)疏松。

骨密度（BMD）檢查是臨床診斷患者骨質(zhì)疏松癥的常用指標(biāo)，能夠直接反映患者骨質(zhì)含量程度，本次研究中采用雙能X線骨密度測量儀進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查，具有精確、誤差小的特點(diǎn)[21]。本次研究中，連續(xù)用藥6個月后，患者BMD含量顯著升高，表明肉蓯蓉能夠有效提高患者BMD含量。骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要原因是成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的關(guān)系變化，導(dǎo)致松質(zhì)骨骨小梁的丟失[22]，骨鈣素（BGP）和Ⅰ型膠原羧基端肽（ⅠCTP）是反映骨轉(zhuǎn)化的重要標(biāo)志，骨轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在骨的吸收和骨的形成。其中BGP提示骨的形成，ⅠCTP提示骨的吸收。一般來說，BGP的升高表示骨的形成活動增加，反之則下降;ⅠCTP的升高表示骨的溶解增加，反之則降低。有報道[17]指出經(jīng)肉蓯蓉提取物治療絕經(jīng)后大鼠12周后，大鼠體重增加、骨小梁數(shù)明顯增加，骨量丟失情況明顯改善，說明肉蓯蓉提取物可促進(jìn)骨小梁的重建。本次研究中，肉蓯蓉用藥6個月后，患者ⅠCTP水平下降，說明肉蓯蓉有效延緩骨的吸收，抗擊骨細(xì)胞的功能減退;同時BGP顯著提升，提示骨的形成活動增加，說明肉蓯蓉具有調(diào)節(jié)骨的吸收和生成的雙向作用。ALP、c（Ca）、c（P）是骨含量息息相關(guān)的電解質(zhì)，能夠直接反映骨的生成和降低;其中ALP是反映骨形成的重要指標(biāo)、Ca、P是反映骨組織生成的典型標(biāo)志物[23]。本研究中觀察患者生化及電解質(zhì)指標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉用藥3個月ALP、c（Ca）、c（P）較治療前都有不同程度改善，且優(yōu)于對照組;用藥6個月后，ALP、c（Ca）、c（P）顯著提高。證明肉蓯蓉能夠有效提高患者ALP、c（Ca）、c（P）含量，進(jìn)而起到抗骨質(zhì)疏松作用。

近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對中藥科學(xué)性研究與日俱增，越來越多的成果顯示出中醫(yī)藥的優(yōu)越性。中醫(yī)學(xué)與西醫(yī)學(xué)認(rèn)識、治療疾病有著不同的視角。相較西藥治療骨質(zhì)疏松癥的諸多不良反應(yīng)，中藥具有不可忽視的優(yōu)勢。目前臨床應(yīng)用中，中藥治療骨質(zhì)疏松多為方劑、藥對等形式，單味中藥的使用及臨床觀察相對較少，因此，本研究著眼于單味中藥臨床療效觀察，改良臨床實(shí)驗(yàn)方式，操作方便、患者配合度高，并取得不錯的療效，值得推廣。

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