依維莫司聯合內分泌治療晚期激素受體陽性HER-2陰性乳腺癌患者的生存分析

黃莉 王東峰 李洪霖 吳建春 李輝

(1河南省中醫院&河南中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450002；2上海市中醫院腫瘤科)

乳腺癌系發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99%的乳腺癌患者為女性，男性亦可發病。乳腺癌是女性患者最高發的惡性腫瘤之一，其臨床治療及患者的預后受到臨床的關注。有文獻報道〔1～4〕，18%～20%早期侵襲性乳腺癌患者通過免疫組織化學和熒光原位雜交法可檢測出人表皮生長因子受體(HER)-2過表達，其過表達會導致細胞過度增殖、分化、凋亡減少、侵襲轉移風險增加，臨床多采用以曲妥珠單抗為代表的人源化的抗HER-2單克隆抗體對病變部位進行靶向治療，但對于HER-2陰性的患者其臨床療效多不顯著。激素受體(HR)在多數乳腺癌患者中的表達率高達75%左右，其高表達能顯著增加患者遠處轉移的風險，不利于患者的預后〔5～7〕。目前臨床對HER-2陽性乳腺癌患者的報道較多，但對于HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的臨床治療的報道較少，且尚需臨床數據加以驗證。本研究對40例HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者進行依維莫司聯合內分泌治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象選取河南省中醫院2013年1月至2016年1月收治的HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者40例，納入標準：①經病理、免疫組化診斷為乳腺癌；②經病理檢查提示HR陽性HER-2陰性；③多線解救治療失敗而選擇依維莫司聯合內分泌治療；④年齡≥18歲；⑤對研究內容知情，自愿參加且簽署同意書。排除標準：①有嚴重肝腎等實質性臟器功能異常的患者；②合并有甲亢、糖尿病等內分泌系統相關疾病的患者；③有艾滋病、梅毒等傳染性疾病的患者；④有精神疾病等不能配合隨訪的患者。40例患者均為女性，年齡41～76〔平均(59.35±7.97)〕歲。腫瘤類型均為浸潤性，其中導管癌35例，小葉癌5例。本研究經河南省中醫院醫學倫理委員會批準進行。

1.2方法 患者化療前行空心針穿刺腫瘤部位取活檢，應用免疫組化法檢HER-2、HR表達情況。確診HR陽性HER-2陰性后給予依維莫司聯合內分泌治療：口服依維莫司片(Novartis Pharma Stein ag，國藥準字H20150111，10 mg/片，30片/盒)10 mg，2次/d；若患者出現嚴重不良反應可降低藥物用量至5 mg，2次/d。患者均聯合25 mg依西美坦片(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020002，25 mg/片，14片/盒)口服治療，2次/d。自患者接受治療始對患者進行2年隨訪，觀察患者生存情況及不良反應發生情況。

1.3觀察指標 ①臨床治療總有效率；②不良反應發生情況；③生存周期分析：隨訪期間中位無進展生存期(mPFS)、總生存期(OS)；④生存周期亞組分析。

1.4評價標準 依據Recist1.1實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR)：所有病灶完全消失、部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%、疾病穩定(SD)：基線病灶長徑總和縮小<30% 或增大<20%、疾病進展(PD)：腫瘤體積增大≥20%或出現新病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數。

1.5統計學方法 應用SPSS23.0統計軟件進行Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗及t檢驗，非正態計量資料用全距(中位數)表示，采用Kaplan-Meier生存分析法繪制患者生存時間曲線。

2 結 果

2.1臨床治療總有效率 40例患者中4例未持續治療，其中2例因無法耐受急性腎功能損害等藥物毒副作用停藥，因費用等其他原因中斷治療的患者2例；其余36例患者持續治療。2年隨訪結束，36例患者中仍存活患者19例，3例患者因體質無法耐受藥物作用而停藥，2例患者因長期服藥的費用問題而停藥。36例具有評估價值的患者中，CR 0例(0.00%)，6例PR(16.67%)，23例SD(63.89%)，7例PD(19.44%)；總體ORR為16.67%，CBR為80.56%。

2.2不良反應發生情況 40例患者中2例因費用等其他原因中斷治療的患者剔除后，共38例患者可參與藥物不良反應發生情況的評價。2例(5.26%，2/38)因無法耐受急性腎功能損害等藥物毒副作用停藥，且1例急性腎功能損害患者因治療無效死亡，2例經救治后存活但未繼續依維莫司服藥。38例患者均出現不同程度的不良反應，其中：口腔潰瘍患者35例(92.11%，35/38)，Ⅰ～Ⅱ級18例(51.43%，18/35)，Ⅲ～Ⅳ級17例(48.57%，17/35)；間質性肺炎患者9例(23.68%，9/38)；皮疹患者6例(15.79%，6/38)，血脂升高4例(10.53%，4/38)，血糖升高3例(7.89%，3/38)，反復肛周膿腫1例(2.63%，1/38)，經對癥支持治療后均好轉。口腔潰瘍輕度患者囑咐淡鹽水等含漱液含漱局部治療后好轉，重度患者聯合全身治療并將依維莫司減量至5 mg后好轉；間質性肺炎給予地塞米松沖擊聯合抗生素治療后均好轉，重度間質性肺疾病及反復肛周膿腫患者依維莫司減量至5 mg，反復肛周膿腫患者給予對癥手術治療后好轉。38例患者雖發生不同程度不良反應，37例經對癥支持治療以及藥物減量后均好轉，36例繼續依維莫司治療。

2.3生存周期分析 36例持續治療的患者疾病進展最早為接受治療后36 d，最遲為接受治療后22.5個月，PFS范圍為1.2～22.5個月，mPFS為6.8個月；患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線分析見圖1。2年隨訪期間，36例患者中仍存活患者19例，生存率為52.78%；患者隨訪期間OS的生存曲線分析見圖2。

圖1 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線分析

2.4生存周期分析亞組分析 根據患者基線資料，對36例持續治療患者PFS的影響因素進行分析顯示：ER極高表達()、有遠處轉移的患者PFS更短，PR極高表達()的患者PFS更長，差異均有統計學意義(均P<0.05)；患者接受治療前轉移部位數及既往化療方式對患者PFS的影響差異無統計學意義(P>0.05)；見表1。

圖2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲線分析

影響因素nmPFSt值P值ER表達 ≤195.4±0.519.970.00 ≥172.4±0.4PR表達 ≤295.4±0.78.120.00 ≥76.8±0.3遠處轉移 有255.2±0.48.590.00 無116.9±0.6轉移部位數(個) <3156.2±0.81.560.13 ≥3215.8±0.7既往化療 輔助化療145.8±0.61.600.12 姑息化療226.2±0.9

3 討 論

據國家癌癥中心和衛生部疾病預防控制局最新公布的乳腺癌發病數據顯示：全國腫瘤登記地區乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤的第1位，乳腺癌已成為重大公共衛生問題〔8～10〕。乳腺癌是一種性激素相關的惡性腫瘤，尤其是HR陽性的乳腺癌患者，機體ER、PR的表達可刺激疾病的發生和發展〔11，12〕。內分泌治療是HR陽性乳腺癌最有效的治療方式之一，其能有效抑制 ER信號通路對腫瘤細胞生長增殖的刺激作用，進而延遲腫瘤組織的進展，延長患者的PFS〔13，14〕。但長期的內分泌治療可剝奪腫瘤組織雌激素受量，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路過度活化，進而導致ER的表達降低，從而出現拮抗作用，使得患者內分泌治療的長期臨床療效欠佳。且隨著內分泌治療的進行，機體NCOA3、AP-1、SP-1等協同轉錄活性因子表達亢進，過度活化，使得ER表達降低相關通路的活性增強，進一步拮抗內分泌治療的臨床療效。隨著對內分泌治療耐藥機制相關研究的不斷深入，近年來不斷有研究表明PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)因子的異常激活與內分泌治療患者的耐藥密切相關，其能降低癌細胞對內分泌治療的敏感性〔15～17〕。mTOR是磷酸激醇激酶相關激酶(PIKK)家族成員，其異常激活可刺激下游信號因子表達，并促進腫瘤組織血管的生成和腫瘤細胞的生長、增殖及轉移，抑制mTOR以實現對抗內分泌耐藥成為內分泌長期治療HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者新的突破點。

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，其能有效阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，進而有效解決長期內分泌治療導致的PI3K/AKT通路過度活化，恢復患者腫瘤組織的雌激素受量，進而逆轉內分泌耐藥。且多項研究表明，依維莫司單藥使用的臨床效果不顯著，但聯合內分泌治療其對PI3K/AKT/mTOR通路的阻斷效果顯著提高〔18～20〕，本文考慮可能與內分泌治療激活了PI3K/AKT/mTOR通路有關。本研究結果顯示依維莫司聯合內分泌治療晚期HR陽性HER-2陰性乳腺癌患者的臨床療效顯著，能有效延長患者的生存周期，ER極高表達及有遠處轉移是患者預后的危險因素。