異常糖鏈糖蛋白不同截斷值排查肺癌的效能

張紅軍 房延鳳 謝永宏 金發光 顧 興

目前有許多研究發現，在正常細胞癌變時，其細胞膜表面的聚糖結構會發生某些變化，造成血液循環當中的異常糖鏈糖蛋白(tumor abnormal protein, TAP)水平不同程度的升高[1-2]。隨著研究的深入，表明TAP是細胞原癌基因(proto-oncogene)和抑癌基因(caner suppressor gens)突變后表達的產物，是不同種類的癌細胞在異常增生過程中的共同特征[3]，在細胞惡變時細胞膜表面的聚糖結構發生改變，并分泌到血液，達到一定濃度后可以通過技術手段在外周血中檢測出來[2, 4]。國內許多學者在研究中還發現，TAP在肺、甲狀腺、口腔、食道、胃、肝膽、結直腸，以及乳腺、卵巢、子宮與淋巴等多種實體腫瘤患者外周血當中均具有相當高的表達[5]，而且，其敏感度可高達80%以上[6-8]，所以TAP可作為較好的腫瘤檢測標志物(tumor markers, TM)之一[9]。

肺癌是當今世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率不高于15%[10]。早發現、早診斷和早治療，從而降低肺癌患者死亡率及改善預后是全世界醫學家們所努力的共同課題。2013年8月6日，TAP檢測項目被衛生部列入國家《醫療機構臨床檢驗項目目錄》(共計1 462種)，TAP檢測從此在臨床各學科逐漸開展起來。同時，TAP在肺癌領域的應用也越來越多，其目的是想努力實現肺癌的早診早治[11]。但是，查閱國內外文獻，發現TAP在肺癌領域的相關研究甚少。怎樣解讀TAP檢測結果，TAP排查肺癌的效能如何，這些問題仍然使許多臨床醫生感到困惑。本文通過肺癌患者和非肺癌患者的TAP檢測數據進行回顧性分析，對TAP不同截斷值排查肺癌的效能進行了探討。

對象與方法

一、研究對象

選我院呼吸與危重癥醫學科 2018年4月至 2018年7月經治的肺癌患者176例，年齡34～84歲，平均年齡63歲；其中男性136例(77.3%)，女性40例(22.7%)；腺癌56例(31.8%)，鱗癌64例(36.4%)，小細胞癌39例(22.2%)，未分類癌17例(9.6%)。另收集同時期經治的非肺癌患者113例，年齡26～91歲，平均年齡63歲；其中男性70例(61.9%)，女性43例(38.1%)；慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 18例(15.9%)，肺結核(pulmonary tuberculosis, TB)20例(17.7%)，特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary interstitial fibrosis, IPF)9例(8.0%)，肺部感染60例(53.1%)，其它病種6例(5.3%)。患者入選標準：①所有肺癌患者均經電子支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢行病理學檢查確診；②所有肺癌患者及非肺癌患者均進行TAP檢測。

二、研究方法

對所有入選的肺癌患者及非肺癌患者檢測到的TAP結果進行分析，判定理想截斷值，并與TAP檢驗報告解讀及處理建議所提供的截斷值相比較，探討這兩種截斷值排查肺癌的效能。

所有肺癌患者及非肺癌患者均清晨空腹，予5 ml注射器抽取靜脈血3 ml，采用由浙江瑞生醫療儀器廠提供的綜合診斷儀和TAP凝聚劑，用凝聚素親和法進行TAP檢測。檢測時使用其公司的原裝配套試劑盒，并嚴格按照試劑盒的說明進行。

三、統計學方法

結 果

一、肺癌組與非肺癌組的年齡、性別、TAP及構成類型特點

經檢驗分析顯示，肺癌組與非肺癌組相比較，兩組在年齡方面沒有明顯差異(P=0.635)，具有可比性；而在性別方面，兩組相比較，肺癌組男性患者人數高達77.3%，其差異具有統計學意義(P=0.005)。另外，經單因素方差分析，發現肺癌組TAP(171.82±36.26)明顯高于非肺癌組(158.54±32.61)，差異具有統計學意義(P=0.002)。

二、肺癌患者TAP理想截斷值是170 μm2

通過ROC曲線分析發現，TAP用于排查肺癌患者的理想截斷點是170 μm2，敏感度54.55%，特異度64.60%，ROC曲線下的面積(AUC)是0.622(標準誤0.034，95%可信區間0.554-0.689，P<0.001)，見表1、圖1。

表1 TAP不同截斷點的敏感度、特異度和似然比

注：a理想截斷值

圖1 TAP的ROC曲線

三、TAP不同截斷值排查肺癌的效能比較

根據TAP檢驗報告解讀及處理建議，TAP檢驗結果可解讀為三個級別：①TAP≤121 μm2：說明被檢者體內TAP含量正常，無明顯凝聚物，或腫瘤患者治療有效，或接近或進入終末期的腫瘤患者；②121～225 μm2：說明被檢者體內TAP含量異常，凝聚物較小，存在腫瘤風險；③≥225 μm2：說明被檢者體內TAP含量異常，凝聚物較大，腫瘤風險較大。為此，我們應用其推薦值的三個區間分別對肺癌組、非肺癌組及肺癌組+非肺癌組進行分析，計算各自陽性率，經χ2檢驗，發現三組之間并無明顯的差異(P=0.577)。同理，我們將本文所得截斷值，以170 μm2為界，按兩個區間分別對肺癌組、非肺癌組及肺癌組+非肺癌組進行分析，計算各自陽性率，經χ2檢驗，發現肺癌組54.55%與診斷一致，非肺癌組64.60%與診斷一致，而肺癌組+非肺癌組兩個區間分別是47.06%和52.94%，三組之間的差異具有統計學意義(P=0.006)，見表2。

表2 TAP不同截斷值排查肺癌的效能比較[n(%)]

討 論

異常糖鏈糖蛋白(TAP)最初是由烏克蘭科學院的伽利欣院士發現的，當時將其與甲胎蛋白(AFP)進行聯合檢測，大大的提高了肝癌的檢出率[4]。后來，隨著研究的不斷深入，發現TAP的檢測是一種組合腫瘤標志物檢測技術，它以糖蛋白上的“異常糖鏈”作為識別位點，能夠一次性組合檢測幾十種TAP，如AFP、CEA、糖蛋白抗原系列(CA 系列)、堿性磷酸酶、人絨毛膜促性腺激素及酸性磷酸酶等[12]，所以TAP對全身腫瘤均具有很高的敏感性[13-18]。由于TAP可高濃度聚集多種腫瘤信號，具有靈敏度高、適用癌譜廣、痛苦小、易于普及等多種優勢[19-21]，臨床上應用越來越廣泛。尤其在肺癌領域，TAP臨床應用日益增多[11, 22-25]，相關研究也逐漸開展起來。我們曾對腺癌、鱗癌及小細胞癌等不同病理類型的肺癌患者TAP水平，以及其與CEA、鱗狀細胞癌抗原(SCC)、糖類抗原125(CAl25)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)和細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等傳統腫瘤標志物的相關性進行了研究，發現TAP在肺腺癌患者中與傳統腫瘤標志物具有較好的正相關性[26]。那么，隨著TAP的臨床應用和相關研究的開展，還有沒有急需解決的問題？答案是肯定的，如：怎樣解讀TAP檢測結果，TAP排查肺癌的效能如何等。

為更好的解讀TAP檢測結果，本文通過回顧性分析，對TAP在肺癌領域的應用進行了初步探討。結果發現，與非肺癌患者相比較，肺癌患者TAP明顯高于前者。進一步通過ROC曲線分析可以得出，TAP用于排查肺癌患者的理想截斷點是170 μm2。我們將此截斷值(170 μm2)與TAP檢驗報告解讀及處理建議所提供的截斷值(≤121 μm2、121～225 μm2、≥225 μm2)分別應用于肺癌組、非肺癌組及肺癌組+非肺癌組，結果發現這兩種截斷值排查肺癌的效能不同，前者在三組間存在顯著性差異，而后者在三組之間并無明顯差別。那么，170 μm2是否具有很好的排查肺癌的效能呢？從本文中可以看出，TAP的ROC曲線下面積是0.622，雖然其在0.5～1之間，但是根據Swets判斷標準[27-30]，面積在0.5以下，說明實驗沒有診斷價值，面積在0.5～0.7之間有較低的準確性，面積在0.7～0.9之間具有一定的準確性，因此可以認為，170 μm2這個截斷值排查肺癌的效能還是比較低的。本文數據表明，以170 μm2作為截斷值，肺癌組、非肺癌組及肺癌組+非肺癌組的陽性率及陰性率分別是54.55%與45.45%、64.6%與35.4%、47.06%與52.94%，雖然他們的差異具有統計學意義，但是由于陽性率較低，而陰性率又太高，顯然很難滿足臨床需要。

本研究通過臨床數據分析，對不同截斷值的TAP排查肺癌效能進行了初步探討，獲得了初步研究結果，但是由于本研究樣本量較少，研究對象存在性別差異，也沒有納入正常人群進行校正，對研究結果的可靠性存在一定的影響，具體程度不得而知，尚需今后擴大樣本量、擴大研究人群進一步研究。

綜上所述，肺癌患者TAP明顯高于非肺癌患者，其對肺癌的排查具有一定的參考價值，但是，TAP不同截斷值排查肺癌的效能是不同的，如僅將TAP單獨應用于肺癌領域，其效能并不高，這一點需引起臨床注意。