達比加群酯關鍵中間體的合成

陳 川，孫 福，邵 帆

(常州工程職業技術學院 化工學院，江蘇 常州 213164)

達比加群酯(dabigatran etexilate) 商品名為Pradaxa，是由德國勃林格殷格翰公司開發的新型口服抗凝血藥物，屬于非肽類直接凝血酶抑制劑，2008年4月在德國和英國率先上市[1]，2010年9月20日FDA批準其在美國上市，2013年2月在中國上市。大量用于非瓣膜性房顫的治療、預防關節置換術后血栓的形成[2-5]。

3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)是達比加群酯合成中的重要中間體。傳統路線中[6-7]，化合物1的合成以4-氯苯甲酸為原料，依次經過硝化、氯化得到3-硝基-4-氯苯甲酰氯，然后與3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯進行酰胺化，最后經氨甲基化及還原反應得到。其中，3-硝基-4-氯苯甲酰氯的合成常以3-硝基-4-氯苯甲酸與乙二酰氯為原料合成[7]，反應劇烈，易發生危險。在實驗研究的基礎上，本研究以4-氯苯甲酸為原料，改進了化合物1的合成路線，先引入甲氨基，再進行酰氯化，然后與3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯連接，再經還原反應得到化合物1，并選用相對溫和的氯化亞砜為氯化試劑，有效提高了合成收率和反應的安全性，簡化了操作。合成路線見圖1。

圖1 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成

Fig.1 The synthesis of ethyl 3-[(3-amino-4-methylaminobenzoyl)(pyridin-2-yl)amino]propionate

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

對氯苯甲酸，工業級；氯化亞砜，試劑級；甲苯，工業級；DMF，工業級；3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，工業級；三乙胺，工業級；異丙醇，工業級；乙腈，工業級。所用試劑均為市售化學純或分析純，并按要求進行純化處理。

Nicolet iS50型傅立葉變換紅外光譜儀(Thermo Fisher)；AVANCE III 型核磁共振儀(400 MHz，TMS為內標)(BRUKER)；TSQ Quantum Ultra AM 型液質聯用儀(Thermo Finnigan)。

1.2 實驗步驟

1.2.1 3-硝基-4-氯苯甲酸(2)的合成

向500 mL四口燒瓶中加入78.2 g對氯苯甲酸和200 mL二氯甲烷，室溫攪拌，滴加33.5 g濃硝酸，攪拌加熱至回流。滴加63.5 g濃硫酸，40～42 ℃保溫約3 h，冷卻至室溫。將反應液倒入300 mL水中，減壓蒸除二氯甲烷，析出固體，抽濾，濾餅水洗至中性，50～60 ℃下鼓風干燥，得固體96.6 g，收率為95.9%。m.p.182～183 ℃(文獻[8]：182.0 ℃)；ESI-MS (m/z)：200 [M-H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.83(1H，m，Ar-H)，8.12(1H，m，Ar-H)，8.42(1H，m，Ar-H)，13.77(1H，br，COOH)。

1.2.2 4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(3)的合成

向500 mL四口燒瓶中加入45.5 g 化合物2和350 g 10%甲胺水溶液，85 90 ℃保溫12 h，冷卻至室溫，濃鹽酸調節pH值至4～5，產生大量黃色沉淀，抽濾，依次用水和丙酮洗滌濾餅，55～60 ℃下干燥，得黃色固體36.3g，收率為81.9%。 m.p.242～245 ℃(文獻[8]：243～245 ℃)；ESI-MS (m/z)：197[M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 3.03(3H，d，J= 4.9 Hz，CH3)，7.06(1H，s，J= 9.1 Hz，NH)，7.92(1H，dd，J= 9.1 Hz，Ar-H)，8.52(1H，dd，J= 9.1 Hz，Ar-H)，8.60(1H，d，J= 2.0 Hz，Ar-H)，12.8(1H，s，COOH)。

1.2.3 3-[(4-甲胺基-3-氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)的合成

向500 mL氯甲烷中加入60.7 g三乙胺，攪拌均勻。將上述溶液常溫下滴加入4-甲氨基-3-硝基苯酰氯的二氯甲烷溶液(自制)中，反應1 h，反應液水洗、鹽洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾。母液減壓濃縮至干，加入180 mL異丙醇和20 mL乙腈，加熱至50～60 ℃，完全溶解，冷卻至0～5 ℃析晶，抽濾，濾餅在45～50℃下真空干燥，得黃色固體69.2 g，收率為61.9%。m.p.86～88 ℃(文獻[10]：86～88 ℃)；ESI-MS (m/z)：373 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 2.92(3H，s，CH3)，3.91(2H，t，J=6.61，CH2)，4.15(2H，q，J=7.12，CH2)，6.82(1H，dd，J=8.6，Ar-H)，7.04(1H，ddd，J =7.94，Ar-H)，7.34(1H，ddd，J=7.8，Ar-H)，7.71(1H，ddd，J=7.9，Ar-H)，7.91(1H，dd，J=7.8，NH)，8.37(1H，ddd，J=4.8，Ar-H)，8.43(1H，dd，J=1.8，Ar-H)。

1.2.4 3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)的合成

向5 L高壓反應釜中加入400 g 化合物5、4000 mL乙醇和30 g 10% Pd/C，氮氣置換三次，氫氣置換三次，保持氫氣壓力0.5 MPa，室溫反應12 h。氮氣置換，泄壓，抽濾，母液減壓濃縮至干。向殘余物中加入1600 mL無水乙醇，加熱至50～60 ℃，使化合物1粗品完全溶解，活性炭脫色，乘熱抽濾。母液冷卻析晶，抽濾，濾餅用少量冷的乙醇洗滌后抽干，濾餅40 ℃下真空干燥，得產品229.0 g，收率為62.3%。m.p.103～104 ℃；ESI-MS (m/z)：343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.22(3H，t，J=7.2，CH3)，2.63(2H，t，J=7.2，CH2)，2.85(3H，s，NCH3)，4.08(2H，q，J=7.2，CH2)，4.35(1H，dd，J=7.2，CH2)，6.33(1H，ddd，J=8.4，Ar-H)，6.54(1H，dd，J=7.9，Ar-H)，6.73(1H，ddd，J=8.4，Ar-H)，6.85(1H，ddd，J=2.0，Ar-H)，7.45(1H，dd，J=8.0，Ar-H)，8.42(1H，ddd，J=4.9，Ar-H)。

2 結果與討論

實驗結果表明，在合成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)過程中，3-硝基-4-氯苯甲酸先進行甲胺基化，再氯化的路線可有效提高了產率。

實驗過程以對氯苯甲酸為原料，有利于控制工業生產過程中的條件，可以方便進行工業化大生產。同時，經濟性得到很大提升。

在本文的合成路線中，以4-氯苯甲酸計，收率達到30.2%。

因此，本文通過采用更加便宜、穩定的為起始原料，操作簡單，更適合工業化生產控制。