羥考酮與曲馬多對老年中度癌痛患者初始治療效果的比較

楊婧，裴文仲，楊建東，劉義，孔曼，高蕓菲，孔斌，程瑜蓉，李雪冰

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院腫瘤科，北京101100

晚期腫瘤患者中大約有75%會存在癌痛，全球500萬癌痛患者中，50%有中度至重度的疼痛，30%有難以忍受的重度疼痛[1]。隨著中國進入老齡社會，患腫瘤的老年患者也逐年增多，伴有癌痛癥狀的患者占有相當(dāng)大的比例[2]。較大的腫瘤負(fù)荷，以及放療、化療等引起的不良反應(yīng)均可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲勞，產(chǎn)生孤獨感等，使生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致人際關(guān)系障礙[3]。患者軀體上的疼痛，加上對腫瘤復(fù)發(fā)及死亡的恐懼，又往往使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁及睡眠障礙等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)凶詺A向，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]，并縮短生存期，其中老年患者表現(xiàn)更為突出。合理選擇癌痛患者的初始治療方案，可以使患者病痛得到快速緩解，減少止痛藥物的不良反應(yīng)，同時可以有效緩解患者的負(fù)面情緒，有利于提高患者的生活質(zhì)量，進而延長生存期[5]。為更好地規(guī)范中度癌痛患者的初始治療，本研究對96例老年中度癌痛患者進行了回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院腫瘤科收治的老年晚期腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤；②患者疼痛數(shù)字分級評分法（numerical rating scale，NRS）評分4～6分；③無藥物濫用史；④適合口服給藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤相關(guān)性疼痛或原因不明的疼痛；②對阿片類藥物過敏或有相關(guān)使用禁忌者；③入組前1周內(nèi)用過本研究藥物。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入老年晚期腫瘤患者96例，其中男57例，女39例；年齡66～83歲，平均年齡為（69.38±5.34）歲；結(jié)直腸癌22例，食管癌16例，肺癌16例，乳腺癌11例，胃癌9例，肝癌8例，胰腺癌6例，卵巢癌4例，其他腫瘤4例；文化程度：小學(xué)及以下29例，初中至高中47例，大專及以上20例。按治療方式不同將96例患者分為觀察組（n=49）和對照組（n=47）。兩組患者年齡、性別、文化程度、腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予鹽酸曲馬多緩釋片100 mg q12 h作為初始治療，爆發(fā)痛解救藥物為賴氨匹林，每次0.9 g靜脈推注。根據(jù)用藥后24 h內(nèi)疼痛控制情況調(diào)整藥物劑量。如疼痛控制滿意（NRS評分≤3分），則繼續(xù)給予鹽酸曲馬多緩釋片100 mg q12 h；如疼痛控制不佳（NRS評分≥4分或疼痛評分增加或每日爆發(fā)痛≥3次），則增加鹽酸曲馬多緩釋片劑量至200 mg q12 h，直至疼痛緩解（NRS≤3分或每日爆發(fā)痛＜3次）。觀察時間為14天。如鹽酸曲馬多緩釋片用量達到400 mg/d時仍然控制不佳（NRS評分≥4分或每日爆發(fā)痛≥3次）則更換為鹽酸羥考酮緩釋片20 mg q12 h繼續(xù)止痛治療，逐日調(diào)整劑量直至NRS評分≤3分或每日爆發(fā)痛＜3次，觀察時間為14天。

觀察組患者給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12 h作為初始治療，爆發(fā)痛解救藥物為鹽酸羥考酮片，每次5 mg口服。根據(jù)用藥后24 h內(nèi)疼痛控制情況調(diào)整藥物劑量。如疼痛控制滿意（NRS評分≤3分），則繼續(xù)給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12 h；如疼痛控制不佳（NRS評分≥4分或每日爆發(fā)痛≥3次），則根據(jù)疼痛情況，增加鹽酸羥考酮緩釋片劑量為前24 h的25%～50%，直至疼痛緩解（NRS≤3分或每日爆發(fā)痛＜3次）。觀察時間為14天。

1.3 療效評價

1.3.1 疼痛療效評價 采用NRS評分評估患者的癌痛程度，其中不同程度的癌痛分別由0～10分表示，疼痛程度分級標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。患者根據(jù)自身的疼痛情況選擇能夠反映自己疼痛程度的分值，分值越大，代表患者疼痛越嚴(yán)重。14天止痛治療后，按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效[6]，完全緩解（CR）：治療后無痛；部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，大致正常生活；輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受影響；明顯無效（NR）：與治療前比較疼痛無減輕。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 體力狀況評價 采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分對患者功能狀態(tài)進行評價[7]，評分采用百分制，100分為正常，無癥狀和體征；81～99分為非依賴級，即生活自理；51～80分為半依賴級，即生活半自理；≤50分為依賴級，即生活需要別人幫助。KPS評分越高，患者體力狀況越好，越能忍受治療帶來的不良反應(yīng)，因而有可能接受徹底的治療；KPS評分越低，患者體力狀況越差，若低于60分，許多有效的抗腫瘤治療無法實施。本研究入組患者的KPS評分均≥30分，分別記錄患者在治療前、治療后第14天的KPS評分。

1.3.3 生活質(zhì)量評價 采用腫瘤患者生活質(zhì)量評價量表[8]對患者進行評分，各方面條目評分之和反映該方面的綜合評分，滿分為60分。其中，根據(jù)評分將患者生活質(zhì)量分為5個等級：≤20分為極差，21～30分為較差，31～40分為一般，41～50分為良，51～60分為優(yōu)。1.3.4抑郁程度評價 采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）對所有患者進行抑郁程度評估，采用0～4分的5級評分法，0分為無，1分為輕度，2分為中度，3分為重度，4分為極重度。HAMD總分＞24分為嚴(yán)重抑郁，17～24分為中度抑郁，7～16分為輕度抑郁，＜7分為無抑郁。1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生情況評價 治療過程中觀察并統(tǒng)計患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計-軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后NRS、HAMD及KPS評分的比較

治療前兩組患者NRS、HAMD及KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者NRS、HAMD評分均下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者NRS、HAMD評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后兩組患者KPS評分均提高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者KPS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

2.2 疼痛療效的比較

觀察組患者疼痛緩解總有效率為95.9%（47/49），明顯高于對照組患者的72.3%（34/47），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.683，P＜0.01）。（表2）

表1 治療前后兩組患者NRS、HAMD及KPS評分的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療后觀察組患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.253，P＜0.05）。（表3）

表2 治療后兩組患者的疼痛療效情況

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療過程中，觀察組患者便秘發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 治療后兩組患者生活質(zhì)量情況[n（%）]

3 討論

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

中國每年新發(fā)腫瘤患者430萬人，其中65歲以上人群的腫瘤發(fā)病率和病死率均最高，分別占約60%和70%[9]。51.0%～61.6%的惡性腫瘤患者伴有疼痛[10]，癌痛使患者痛苦、焦慮，生活質(zhì)量明顯下降，甚至喪失生活信心，加速病情惡化，縮短生存期，所以需要足夠的關(guān)注和積極充分的治療。近年來，癌痛治療已由疼痛控制轉(zhuǎn)變?yōu)樘弁垂芾恚瑢Π┩椿颊哌M行規(guī)范化治療就是要達到癌痛的規(guī)范化管理，最終實現(xiàn)癌痛患者無痛的目的[11]。對于中重度癌痛患者，止痛治療可以明顯改善患者的一般狀況，提高生活質(zhì)量，因此尤為重要。醫(yī)護人員只有明確現(xiàn)代癌痛治療理念，了解引起癌痛的原因（包括腫瘤本身引起的軀體因素及社會心理因素），利用鎮(zhèn)痛藥物和心理干預(yù)等調(diào)控患者的生理功能和心理衛(wèi)生，才能更好地進行有效的癌痛管理。

癌痛的治療是一個完整的體系，其中包括治療前的全面評估、治療藥物的選擇和滴定、治療過程中的動態(tài)評估、輔助藥物的選擇和使用、止痛藥物不良反應(yīng)的處理等方面。疼痛的全面評估是癌痛治療的基礎(chǔ)，量化評估應(yīng)在患者入院后8 h內(nèi)完成。遵循WHO的三階梯止痛治療原則[6]給藥，按時給藥、個體化給藥，并在用藥過程中注意具體細(xì)節(jié)。使用強阿片類藥物的患者需在24 h內(nèi)完成初始滴定。嗎啡、羥考酮等強阿片類藥物用于治療慢性疼痛時無最大劑量限制，即依據(jù)患者病情和對藥物的耐受程度決定用藥劑量[11]。因此做好強阿片類藥物的初始滴定，既要避免劑量過小、加量不及時導(dǎo)致鎮(zhèn)痛無效或效果不佳，又要避免劑量過大引起不良反應(yīng)給患者造成痛苦，還要注意及時處理爆發(fā)痛。能夠給予準(zhǔn)確劑量的鎮(zhèn)痛藥物在晚期腫瘤患者疼痛治療中起著非常重要的作用。

國內(nèi)外學(xué)者對癌痛的治療已有一定研究，一項多中心的開放性試驗，觀察時間為28天，將中度癌痛患者隨機分為弱阿片類藥物組及低劑量嗎啡組，分別給予弱阿片類藥物及低劑量嗎啡，以疼痛評分下降20%為目標(biāo)，低劑量嗎啡組有88.2%的患者達到治療目標(biāo)，而弱阿片類藥物組僅57.7%的患者達到治療目標(biāo)。低劑量嗎啡組的應(yīng)答率更高，并且在第1周時疼痛緩解率更高，而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。

另有意大利學(xué)者做的一項類似研究，評價鹽酸羥考酮控釋片一線治療慢性中重度癌痛或非癌痛的療效和耐受性，經(jīng)過28天的治療周期，72.3%的患者NRS評分下降，91.0%的患者認(rèn)為治療“有效”或“非常有效”，患者生活質(zhì)量顯著改善。研究結(jié)果證實了鹽酸羥考酮控釋片對各種病因的中度至重度疼痛患者的療效和耐受性，并證實了在WHO鎮(zhèn)痛治療階梯上直接從第一步移動到第三步的可行性和有效性[13]。

在中國也有相關(guān)研究，一項開放性、前瞻性的多中心臨床試驗，納入了216例中重度癌痛患者，根據(jù)NRS評分分別給予不同劑量的羥考酮進行止痛治療，結(jié)果顯示，91.7%的患者在1 h內(nèi)出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果，82.4%的患者在第2天疼痛控制達標(biāo)，提示藥物對中度癌痛患者有較好的疼痛控制率，患者的生活質(zhì)量評分也顯著改善，并且沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生[14]。

但目前取消曲馬多等的二階梯用藥，證據(jù)尚不夠充分，需要更大規(guī)模的研究來證實[15]。曲馬多其獨特的作用機制、鎮(zhèn)痛療效及不良反應(yīng)是其成功應(yīng)用于包括神經(jīng)性疼痛在內(nèi)的不同類型急慢性疼痛患者的原因，且目前應(yīng)用曲馬多出現(xiàn)便秘的情況較少以及不需要特殊處方即可購買到等優(yōu)勢，國內(nèi)外很多專家仍認(rèn)為取消曲馬多作為癌痛二階梯藥物，目前證據(jù)不充足[16]。

近年來，對于中度癌痛患者的用藥原則未能達成一致，有一些研究者建議取消弱阿片類藥物，并盡早啟動低劑量強阿片類藥物治療。正因為有這些爭論，本研究進一步比較在老年中度癌痛患者中，兩種初治治療方案的優(yōu)劣性。本研究的結(jié)果顯示，伴有中度癌痛的老年腫瘤患者，觀察組患者疼痛緩解率明顯高于對照組。給予曲馬多緩釋片及羥考酮緩釋片止痛治療后，兩組患者NRS評分均較治療前下降，且觀察組患者的NRS評分明顯低于對照組。治療前兩組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療14天后，兩組患者HAMD評分均較治療前下降，且觀察組下降更為明顯。治療前兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組患者KPS評分均提高，且觀察組患者KPS評分明顯高于對照組。本研究結(jié)果提示，與初始治療選擇鹽酸曲馬多緩釋片比較，初始治療選擇鹽酸羥考酮緩釋片不僅可以使患者疼痛得到更大程度的緩解，體力狀況得到更好的恢復(fù)，同時還能提高患者的生活質(zhì)量，緩解患者的抑郁情緒，幫助其達到和維持軀體、情感的最佳狀態(tài)，從而使患者及其家庭得到最大的安慰，獲得更好的生活質(zhì)量。因此，這一結(jié)果是老年中度癌痛患者疼痛治療的一個很有意義的探索和進步。

綜上所述，鹽酸羥考酮緩釋片與鹽酸曲馬多緩釋片均能有效地緩解癌痛患者的中度疼痛，但鹽酸羥考酮緩釋片控制疼痛的效果更好，同時可以更好地緩解患者的抑郁情緒，在提高患者活動能力及改善患者生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于鹽酸曲馬多緩釋片。與此同時，兩者出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，除使用鹽酸羥考酮緩釋片時便秘發(fā)生率更高，其他不良反應(yīng)相似，且均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對于老年中度癌痛患者，癌痛初始治療選擇鹽酸羥考酮緩釋片安全，且更有效。

由于本研究觀察的時間有限，納入的病例數(shù)相對較少，腫瘤類型不集中等因素，可能會造成某些因素的分析結(jié)果存在一定的偏差，還需多中心、大樣本、更長時間的研究結(jié)論來指導(dǎo)進一步優(yōu)化老年癌痛患者治療的方案。