骨相關性漿細胞瘤的臨床特征及其影響因素分析

安然，景紅梅，甄敬飛，龐萌

北京大學第三醫院血液科，北京1001910

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性克隆增殖性疾病，主要為單克隆漿細胞在骨髓中惡性增殖并廣泛浸潤，常伴有血液或尿液中大量單克隆免疫球蛋白和（或）輕鏈的分泌，使正常的多克隆漿細胞和免疫球蛋白的增殖及分泌受到抑制。目前認為MM均由意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undermined significance，MGUS）發展而來[1]。髓外骨髓瘤（extramedullary myeloma，EMM）是指骨髓瘤細胞在髓外浸潤，目前有關EMM的研究成為了熱點。Touzeau和Moreau[2]將EMM進行了系統分類，分為骨相關性漿細胞瘤（bone-related plasmacytoma，BRP）、髓外病變（extramedullary disease，EMD）、漿細胞白血?。╬lasma cell leukemia，PCL）和孤立性漿細胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）。由于BRP作為EMM新的分類鮮有報道，本文針對BRP患者的臨床特征，探討可能影響BRP發生的因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2018年1月于北京大學第三醫院確診的229例MM患者的臨床資料。MM診斷參考國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）標準[3]。根據計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像、正電子發射斷層顯像/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）等影像學結果，將患者分為BRP組（n=40）和普通MM組（n=189）。

1.2 方法

根據患者的臨床資料，如年齡、性別、M蛋白分型、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、肌酐（creatinine，Cr）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、尿酸（uric acid，UA）、血鈣（calcium，Ca）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、輕鏈蛋白，以及骨標志物骨鈣素（osteocalcin，OC）、β-膠原降解產物（β-collagen degradation product，β-CTX）、總1型前膠原氨基端延長肽（total procollagen type 1 N-terminal propeptide，TP1NP）等特征和指標以及影像學檢查結果，如X線、CT、核磁共振成像、PET/CT等，按照Durie-Salmon（DS）分期法和國際分期體系（International Staging System，ISS）分期法進行分期。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BRP組和普通MM組患者的基本臨床特征

229例MM患者中，BRP患者40例，發病年齡為42～82歲，中位發病年齡為63.5歲；普通MM患者189例，發病年齡為35～84歲，中位發病年齡為61.5歲。BRP組和普通MM組患者的性別和免疫分型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；BRP組和普通MM組患者的DS分期和ISS分期比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 MM患者發生BRP影響因素的單因素分析

普通MM組和BRP組患者的Hb、OC、TP1NP、LDH、Ca、磷、β2-MG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；普通MM組和BRP組患者的β-CTX、ESR、BUN、Cr、UA比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表1 BRP組和普通MM組患者基本臨床特征的比較

2.3 MM患者發生BRP影響因素的多因素分析

多因素分析結果顯示，β-CTX升高是BRP發生的獨立保護因素（OR=0.050，P=0.041）。（表3）

2.4 BRP患者的主要臨床癥狀

首診時BRP患者多表現為骨相關癥狀：骨痛、活動不便、麻木38例，體檢發現溶骨性病變1例，上腹部疼痛不適1例。并發癥：椎管狹窄、脊椎受壓、骨折19例，周圍神經病1例，通過活檢確診心臟淀粉樣變1例。BRP多發生于脊椎，部分患者表現為多脊段分布；其次為肋骨、骨盆，表現為骨內突破性伴骨皮質破壞以及骨旁軟組織腫塊兩種類型。BRP患者的髓外浸潤部位：胸椎13例（32.5%），腰骶椎13例（32.5%），頸椎7例（17.5%），肋骨4例（10.0%），骨盆2例（5.0%），四肢骨1例（2.5%）。

2.5 影像學檢查

表3 MM患者發生BRP影響因素的多因素Logistic分析（n=229）

40例BRP患者入院及治療過程中常規X線檢查均未發現BRP表現，40例患者均行局部CT或核磁共振成像（平掃+增強掃描），發現BRP均為軟組織影（圖1）。3例患者在發現BRP同時期行PET/CT檢查，其中2例患者可通過該檢查發現BRP，1例患者未發現。

3 討論

圖1 BRP患者的核磁共振成像

目前在MM患者中，初診時即發現EMM的患者占7%～18%[4-5]，而在MM發生發展過程中發現繼發性EMM的患者占6%～20%[6]。研究顯示，MM患者中EMM的發病率可增至30%左右[7-8]。陳海飛等[9]報道，免疫分型為IgG的患者出現EMM最多，占40%。本研究結果表明，BRP患者的免疫分型以IgG為主，占45%（18/40）。近年來BRP作為EMM的新分類得到了關注，但目前尚無系統的研究報道。影響MM預后的因素較多，Kyle等[10]回顧性分析了1027例MM患者的臨床特征，結果發現Hb、血小板、血漿白蛋白、Cr水平為患者預后的影響因素。本研究結果發現，普通MM組和BRP組患者的ESR、BUN、Cr、UA比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示上述指標可能與BRP的發生有關。但多因素分析結果顯示，上述指標均不是BRP發生的獨立影響因素。

研究報道，BRP多發生于中軸骨（肋骨、脊椎骨、顱骨、胸骨和骨盆）[2]，本研究結果與之相符。本研究采用了骨標志物作為臨床特征的評價指標。OC是骨基質中最重要的一種特異性非膠原蛋白，在骨合成過程中由成骨細胞合成，成骨過程依賴維生素K，同時維生素D3促進OC的產生[11-12]。OC占骨非膠原成分的15%，裂解后1/3是大的片段N端骨鈣素，主要功能是維持骨的正常礦化，被認為是成骨的標志之一[13]。Ⅰ型膠原的含量占骨有機成分的90%以上，Ⅰ型膠原是由成骨細胞以Ⅰ型前膠原肽的形式合成，在前膠原肽轉化為膠原的過程中被特異性蛋白酶切割為Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（procollagen type 1 amino-terminal propeptide，PINP）和Ⅰ型前膠原羧基端延長肽（procollagen type 1 carboxy-terminal propeptide，PICP）。PINP反映Ⅰ性膠原的沉積情況，可以反映成骨細胞的活性，也是成骨的標志一。本研究中檢測的是血液中所有PINP的形式，也稱為TP1NP。在正常的骨轉化中，Ⅰ型膠原被破骨細胞降解，釋放Ⅰ型膠原羧基端肽分子和Ⅰ型膠原氨基端肽分子，其中羧基端肽的α-天冬氨酸轉變成β-CTX，是骨破壞吸收的指標。本研究結果顯示，β-CTX升高是MM患者發生BRP的獨立保護因素（OR=0.050，P=0.041）。目前骨標志物在MM中已有相關研究，文獻指出β-CTX在MM的發病初期和進展期均對預后有指導意義[14]。本研究回顧性分析40例BRP患者的影像學檢查結果，BRP均表現為軟組織瘤、無鈣化，對比MM以溶骨為主要表現，代表破骨的β-CTX減少提示BRP發生的概率增加，而合并髓外浸潤的MM患者預后較差[15]。

MM是依賴于腫瘤微環境的惡性腫瘤，多種因素可通過調節微環境從而達到改變MM細胞增殖、遷移和生存的作用，進而影響MM細胞的增殖和骨髓中惡性漿細胞的歸巢[16]。這些因素包括可溶性因子如白細胞介素-6、肝細胞生長因子，血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子及細胞基質衍生因子-1α（stromal derived factor-1α，SDF-1α）等與骨髓瘤細胞的黏附。骨髓內皮細胞分泌SDF-1α，作為趨化因子受體 4（chemokine receptor 4，CXCR4）的配體[17]，通過刺激骨髓瘤的趨化作用，從而有利于MM細胞黏附到骨髓基質間。同時MM細胞和骨髓內皮細胞之間的相互作用使許多促進血管增生的細胞因子上調，甚至骨髓細胞也可以產生血管內皮生長因子，從而進一步刺激骨髓微環境的血管生成和骨髓瘤髓外進展。從分子生物學角度來講，p53和FAK等基因不僅影響骨髓微環境中蛋白質的改變，也可通過改變腫瘤微環境，從而在髓外疾病的發病機制中起關鍵作用[18-19]。近年來有研究表明，骨骼是一個具有重要免疫調節功能的器官，破骨細胞除吸收骨基質外，還具有重要的免疫調節功能[20]。An等[21]提出，MM細胞可能利用破骨細胞對于T淋巴細胞的反饋機制抑制T淋巴細胞的功能，從而進行免疫逃逸，進而產生髓外轉移。

對于EMD及PCL等與骨存在明顯解剖距離的EMM，目前仍考慮以血運途徑轉移為主。目前有多個中心通過二代測序技術在MM患者血液中檢測到MM細胞[22-23]，并通過相同的方法證明骨髓MM細胞和血液MM細胞具有異質性和克隆衍化。北京大學第三醫院血液科前期研究中檢測并分析EMM和MM的患者循環漿細胞，提示伴EMM的MM患者的循環漿細胞陽性率明顯高于不伴EMM的患者（88.9%vs 25.0%，P＜0.01）[24]。研究表明，BRP表現為骨內或骨旁的軟組織瘤，與骨SP有所區別[25]。

綜上所述，β-CTX升高可作為MM患者發生BRP的獨立保護因素。BRP與EMD、PCL的發病機制存在差異，BRP的產生與局部骨的破壞相關，直接浸潤生長或突破骨皮質為其生長方式。繼續研究腫瘤微環境及破骨細胞、成骨細胞的活性，可能會對進一步解釋BRP的發生機制提供幫助。