先兆流產治療的研究進展

劉德廣 馬紅麗 王宇 高敬書 吳效科

[摘要] 生物學標志物檢測可判斷先兆流產的預后。血清雌二醇、孕酮、β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平減低與孕早期先兆流產密切相關，且血清糖類抗原（CA125）升高時流產風險增加，這對臨床治療先兆流產具有指導意義。中醫學認為先兆流產的主要病因是腎虛，宜以補腎固沖安胎為治療大法，方藥宜選用壽胎丸加減，可輔助配合針灸治療，從而緩解先兆流產孕婦的緊張焦慮情緒和腹背疼痛，改善其生活質量;西醫治療先兆流產的主要藥物是黃體酮，其僅適用于因黃體功能不全而導致的低孕酮水平的孕早期先兆流產。

[關鍵詞] 先兆流產;生物標志物;中醫治療;西醫治療

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0030-04

[Abstract] Biomarker detection can determine the prognosis of threatened abortion. The decrease of serum estradiol， progesterone， beta-human chorionic gonadotropin （β-HCG） levels are closely related to threatened abortion in early pregnancy， and the risk of abortion increases with the increase of serum saccharide antigen （CA125）， which has guiding significance for clinical treatment of threatened abortion. Traditional Chinese medicine believes that the main cause of threatened abortion is kidney deficiency. It is advisable to use tonifying kidney for preventing miscarriage as a treatment method. The prescription should be supplemented with Shoutai Pills， which can assist with acupuncture treatment， thus alleviating the tension and anxiety and abdominal pain of pregnant women with threatened abortion and improving their quality of life. Progesterone is the main drug for threatened abortion in Western medicine， and it is only suitable for early pregnancy threatened abortion due to low progesterone levels caused by luteal insufficiency.

[Key words] Threatened abortion; Biomarkers; Chinese traditional treatment; Western medicine therapy

先兆流產是一種常見的妊娠并發癥，其發病率約為20%，其中約50%的患者最終發生流產[1]。先兆流產是指妊娠20周前出現陰道流血及伴或不伴腹痛，宮頸口閉合和宮腔內胎兒可見[2]。從中醫的角度而言，先兆流產屬“胎漏”或“胎動不安”等范疇。中醫治療先兆流產有著豐富的經驗和良好的療效;西醫治療也有獨到之處。依據生物學標志物判斷先兆流產的預后，對臨床治療具有一定的指導意義。

1 生物標志物預測先兆流產結局

先兆流產的發生與染色體、基因、激素水平、免疫因素、母體因素、環境等有密切關系。目前，關于生物學標志物與先兆流產結局關聯性的研究有很多，歸納總結如下：

1.1 雌激素

先兆流產孕婦雌二醇和睪酮水平顯著低于正常孕婦。雌激素不足和睪酮減少可能與陰道流血有關。免疫和炎性反應間失衡導致的子宮內膜發育不良、異常的雌激素和睪酮水平可誘發妊娠早期不良的產科結局，先兆流產患者的雌激素不足可能是由性激素代謝改變引起的[3]。

1.2 孕酮預測自然流產的風險

Lek等[4]報道，在妊娠早期16周前患有先兆流產的孕婦，其血清孕酮<35 nmol/L（敏感性65.7%，特異性92.0%）是自然流產的預兆。這對預測妊娠并發癥或產科結局有重要的臨床意義。血清孕酮作為自然流產的標志物，在先兆流產孕婦中有多方面的優勢：①高的可靠性使低風險流產孕婦安心;②為不必要的孕酮治療或臥床休息提供臨床指導;③可能促進資源協調支持待產孕婦的心理健康咨詢。

1.3 人絨毛膜促性腺激素

Yal？觭in等[5]認為β-人絨毛膜促性腺激素（bata-human chorionic gonadotropin，β-HCG）水平可能有利于預測先兆流產孕婦自然流產的發生。先兆流產孕婦血β-HCG水平濃度明顯低于正常妊娠者，β-HCG臨界值61 178 U/L（敏感性67%，特異性78%）可區分自然流產和先兆流產。Duan等[6]提出診斷流產血β-HCG為7236 U/L（敏感性64.1%，特異性81.4%）。先兆流產的孕婦的血β-HCG水平相對較低，可能促成了3周內自然流產的發生。β-HCG較低水平可能和早期滋養細胞功能障礙相關。獲取卵母細胞14 d后孕酮水平聯合β-HCG可作為體外受精聯合胚胎移植技術（IVF）復發性流產患者繼續妊娠的一個很好的預測指標，當孕酮>25.2 ng/mL、β-HCG 126.5 mU/mL時，可能提示預后較好[7]。

1.4 血清糖類抗原

血清糖類抗原（cancer antigen 125，CA125）是用于預測先兆流產的結局（敏感性90%，特異性88%）最可信的標志物[8]。杜萍等[9]報道，血清CA125水平評估妊娠12周內流產風險具有臨床意義，提示先兆流產孕婦CA125≥43.1 U/mL時流產風險較高，陰道流血≥3 d時風險閾值為66.5 U/mL。

脫氫表雄酮缺乏和異常的性激素代謝產物水平可能引起先兆流產孕婦的雄激素活性下降，這些改變可能導致了妊娠早期陰道流血[10]。血清半乳凝素-7對預測妊娠早期先兆流產預后沒有意義[11]。

總之，雌二醇、孕酮、β-HCG水平在維持妊娠，尤其是在早期妊娠中占有重要地位，妊娠早期血清雌二醇、孕酮、β-HCG濃度對早期妊娠預防先兆流產、降低因卵巢及黃體功能不全引起的流產具有重要的臨床價值。CA125有助于判斷先兆流產結局，已被作為預測早期流產的一個檢測指標。聯合雌二醇、孕酮、β-HCG、CA125判斷先兆流產預后對臨床具有指導意義。

2 中醫治療

2.1 中草藥治療

中草藥是祖國傳統醫學的重要組成部分。幾個世紀以來，草藥已被中國及其他亞洲國家廣泛用于治療流產。中草藥替代西藥治療疾病這一趨勢愈加盛行，常被作為治療先兆流產的替代手段。《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》中提出“婦人有漏下者，有半產后因續下血都不絕者，有妊娠下血者”，《脈經》中首次記載“胎漏”病名。《金匱要略》中的白術散和當歸散、《古今醫統大全》中的泰山磐石散、《醫學衷中參西錄》中的壽胎丸等都是安胎養胎之名方。中醫藥治療先兆流產歷史悠久，臨床運用辨證論治和辯證與辨病相結合的方法治療此病的效果顯著。

中醫證候將先兆流產（胎漏、胎動不安）分為腎虛證、血熱證、氣血虛弱證、血瘀證和肝郁證5個證型。黃玉華等[12]納入1010例早期先兆流產患者，結果顯示腎虛證762例（75.4%），血熱證178例（17.6%），氣血虛弱證40例（4.0%），血瘀證15例（1.5%），肝郁證15例（1.5%）。這提示導致胎漏、胎動不安的原因中“腎虛”占首要位置，腎虛沖任不固，易發生胎漏、胎動不安，與腎主生殖理論相吻合，而壽胎丸恰好正是治療此型先兆流產的常用藥物，使用頻率高達72.0%。一項Meta分析[13]顯示，壽胎丸治療先兆流產可以提高血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平，其療效優于單純西藥治療。

現代醫家治療先兆流產各有心得。嶺南羅元凱教授認為，腎為生殖之本，導致胎漏、胎動不安的主因是腎虛封藏失司，治以補腎固元，兼調脾胃，創制滋腎育胎丸，重用菟絲子和黨參，必要時加用人參;對血熱所致胎漏、胎動不安，治以養陰清熱為主，實熱熾盛者方用壽胎丸加二至丸，或加少量黃芩，陰虛內熱用保陰煎，酌加茯苓，或用清經散加續斷，陰道流血時加仙鶴草、地榆、側柏葉等;對勞傷沖任所致胎漏、胎動不安，主張靜以制動，用藥平和，守而不走，藥用桑寄生、阿膠、枸杞子、熟地黃、黃精等，配伍少量砂仁，并在藥食、情志、生活起居等方面進行調護，以達到安胎效果[14]。夏桂成教授認為安胎要重視心-腎-子宮軸系統調治，同時要重視健脾和胃安胎，還要重視臨床特點和證治規律，自擬養血補腎安胎方：白芍、山藥、山茱萸、桑寄生、杜仲、續斷、菟絲子、苧麻根、太子參、白術、陳皮蘇梗等隨癥加減[15]。田春漫等[16]報道，固腎安胎丸聯合黃體酮治療先兆流產，血清β-HCG、孕酮和雌二醇水平顯著提高，CA125水平降低，可增加保胎成功率。一項動物試驗研究[17]顯示，滋腎育胎丸聯合黃體酮對先兆流產有顯著的控制作用，顯著增加母體血清雌二醇和孕酮水平，調節Th1/Th2平衡，降低流產率。一項系統綜述[18]顯示，中藥治療先兆流產有效率為75%～100%，超過84.6%的研究表明其有效率>90%，24.3%的研究表明其有效率>95%，2項研究證實其有效率高達100%。

由此可見，歷代多數醫家認為導致胎漏、胎動不安的主要病因是腎虛，治以補腎固沖安胎，選方均以壽胎丸為基礎方加減化裁，對臨床治療先兆流產具有指導意義。

2.2 針灸治療

關于促進優化早期妊娠反應，傳統針灸有著特定的理論，針刺可以作為一種潛在的治療妊娠早期先兆流產的方法[19]。雖然針灸醫生用針刺治療先兆流產，但還沒有高質量的相關研究來檢驗使用這種療法的安全性。針刺可能會成為先兆流產的一種替代治療方法。貝劍宏等[20]報道，針刺可以改善冷凍胚胎移植術后早期先兆流產孕婦的緊張焦慮情緒，改善患者的生存質量。針灸作為一種可行的干預措施，可以減少先兆流產的臨床癥狀，包括孕婦對陰道流血的焦慮、腹痛和背部疼痛[21]。針灸可作為一種輔助療法用于先兆流產。

3 西醫治療

現代醫學治療先兆流產的效果并不理想。臥床休息并不能減少流產的發生，對乙酰氨基酚僅可以緩解疼痛，臨床常用藥物是HCG，它具有類黃體的功能，可以維持雌激素和孕激素的持續分泌。然而，HCG的有效性并未得到公認[22]。另一種傳統藥物黃體酮常用于治療先兆流產，預防妊娠丟失、黃體酮影響植入、細胞因子平衡、自然殺傷細胞活性、花生四烯酸的釋放和抑制子宮肌層收縮性，提示黃體酮可有效治療先兆流產[23]。一項雙盲隨機對照試驗[24]招募400例孕早期先兆流產孕婦，隨機分為口服地屈孕酮40 mg，隨后每次口服10mg，3次/d;或安慰劑，直到妊娠12周或陰道流血停止后1周，評估妊娠20周前流產的發生率，結果顯示使用地屈孕酮可顯著地減少先兆流產孕婦發生流產的風險。一項關于先兆流產口服地屈孕酮和黃體酮陰道給藥的影響Meta分析[25]結果顯示，口服地屈孕酮和黃體酮陰道給藥的先兆流產孕婦流產率沒有差別;黃體酮治療先兆流產，尤其是口服地屈孕酮能有效地預防先兆流產孕婦發生流產。口服微粉化黃體酮治療后，胎盤體積顯著升高[26]。黃體酮治療組與對照組的流產率類似，雖然補充黃體酮可以增加血清孕酮水平，但是其先兆流產的妊娠結局沒有統計學意義（P > 0.05）[27]。另一項研究[28]顯示，先兆流產孕婦應用黃體酮栓劑流產率降低。口服黃體酮治療可能增加頸項透明層厚度[29]，可能是黃體酮影響血流動力學改變導致體液積聚[30]，而產前篩查檢驗結果沒有異常[29]。黃體酮可能僅適用于治療因黃體功能不全而導致的低孕酮水平的孕早期先兆流產。目前沒有證據證明黃體酮可以用于治療因其他原因導致的先兆流產并能夠取得良好的治療效果。

4 結語

綜上所述，血清雌二醇、孕酮、β-HCG水平減低與妊娠早期先兆流產的自然流產密切相關，且孕酮<35 nmol/L是自然流產的預兆，而血清CA125升高時流產風險增加，充分利用這些生物學標志物預測先兆流產結局具有臨床意義。無論中醫治療，還是西醫治療，多憑經驗治療，缺乏有效臨床證據。中醫認為腎主生殖，治療先兆流產宜以補腎安胎為治療大法，配合針灸可以緩解先兆流產的臨床癥狀;西醫對先兆流產病因的研究越來越深入，但是其對孕早期的有效治療僅局限于黃體酮。因此，中西醫整合、優勢互補治療先兆流產顯得尤為必要。目前，關于中醫藥治療先兆流產的臨床研究多來自于國內小樣本試驗，臨床研究證據等級不高。因此，應進行大樣本、隨機雙盲對照、多中心、國際性的臨床試驗，為中醫藥治療先兆流產提供高級別的循證醫學證據。

[參考文獻]

[1]? H. Carp. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage [J]. Gynecol Endocrinol，2015，31（6）：422-430.

[2]? Cunningham FG. Williams Obstetrics 24th edition [M].USA：McGraw-Hill Education，2014.

[3]? Xu Q，Chen J，Wei Z，et al. Sex Hormone Metabolism and Threatened Abortion [J]. Med Sci Monit，2017，23（23）：5041-5048.

[4]? Lek SM，Ku CW，Allen JCJ，et al. Validation of serum progesterone < 35 nmol/L as a predictor of miscarriage among women with threatened miscarriage [J]. BMC Pregnancy Childbirth，2017，17（1）：78.

[5]? Yal in I，Ta kin S，Pabu cu EG，et al. The value of placental protein 13，β-human chorionic gonadotropinand progesterone in the prediction of miscarriages in threatenedmiscarriage patients [J]. J Obstet Gynaecol，2015，35（3）：283-286.

[6]? Duan L，Yan D，Zeng W，et al. Predictive power progesterone combined with beta human chorionic gonadotropin measurements in the outcome of threatened miscarriage [J]. Arch Gynecol Obstet，2011，283（3）：431-435.

[7]? Kim YJ，Shin JH，Hur JY，et al. Predictive value of serum progesterone level on β-HCG check day in women with previous repeated miscarriages after in vitro fertilization [J]. PLoS One，2017，12（7）：e0 181 229.

[8]? Pillai RN，Konje JC，Tincello DG，et al. Role of serum biomarkers in the prediction of outcome in women with threatened miscarriage：a systematic review and diagnostic accuracy meta-analysis [J]. Hum Reprod Update，2016，22（2）：228-239.

[9]? 杜萍.單一血清CA125水平在懷孕3個月內先兆流產的臨床價值[J].實用婦產科雜志，2004，20（5）：326.

[10]? Xu Q，Chen J，Wei Z，et al. Sex Hormone Metabolism and Threatened Abortion [J]. Med Sci Monit，2017，23：5041-5048.

[11]? Cagli F，Uysal G，Oz L，et al. Serum Galectin 7 is Not Useful to Predict Abortion in the First Trimester [J]. Fetal Pediatr Pathol，2018，37（3）：141-146.

[12]? 黃玉華，何梅，魏穎楠，等.1010例早期先兆流產患者中醫證型分布及妊娠結局相關因素分析[J].中國中醫藥信息雜志，2017，24（8）：22-26.

[13]? 高飛霞，巫海旺，郜潔，等.壽胎丸治療先兆流產：隨機對照試驗的Meta分析[J].中華中醫藥學刊，2016，11（34）：2637-2642.

[14]? 羅頌平.封藏之本，靜以制動—論羅元凱教授安胎的思路與方法[J].廣州中醫藥大學學報，2006，5（23）：363-365.

[15]? 陸啟濱.夏桂成教授安胎臨證經驗探析[J].南京中醫藥大學學報，2012，2（28）：188-191.

[16]? 田春漫，陳波.固腎安胎丸聯用黃體酮對先兆流產患者血清β-HCG，P，E2和CA125水平的影響[J].中國中藥雜志，2016，2（41）：321-325.

[17]? Zhang Y，Yan W，Ge PF，et al. Study on prevention effect of Zishen Yutai pill combined with progesterone for threatened abortion in rats [J]. Asian Pac J Trop Med，2016，9（6）：577-581.

[18]? Li L，Ping C L，Chung TKH，et al. Systematic Review of Chinese Medicine for Miscarriage during Early Pregnancy [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2014：753 856.

[19]? Betts D，Smith CA，Hannah DG. Acupuncture as a therapeutic treatment option for threatened miscarriage [J]. BMC Complement Altern Med，2012，12（1）：20.

[20]? 貝劍宏，劉昱磊，劉新玉，等.針刺對冷凍胚胎移植術后早期先兆流產患者生存質量的臨床評價[J].內蒙古中醫藥，2017，36（7）：55-56.

[21]? Betts D，Smith CA，Dahlen HG. Does acupuncture have a role in the treatment of threatened miscarriage？Findings from a feasibility randomised trial and semi-structured participant interviews [J]. BMC Pregnancy Childbirth，2016，16（1）：298.

[22]? Devaseelan P，Fogarty PP，Regan L. Human chorionic gonadotrophin for threatened miscarriage [J]. Cochrane Database Syst Rev，2010，12（5）：CD007 422.

[23]? Carp HJA. Progestogens and pregnancy loss [J]. Climacteric，2018，21（4）：380-384.

[24]? Chan DM，Cheung KW，Yung SS，et al. A randomized double-blind controlled trial of the use of dydrogesterone in women with threatened miscarriage in the first trimester：study protocol for a randomized controlled trial [J]. Trials，2016，17（1）：408.

[25]? Lee HJ，Park TC，Kim JH，et al. The Influence of Oral Dydrogesterone and Vaginal Progesterone on Threatened Abortion：A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Biomed Res Int，2017：3 616 875.

[26]? Turgal M，Aydin E，Ozyuncu O. Effect of micronized progesterone on fetal-placental volume in first-trimester threatened abortion [J]. J Clin Ultrasound，2017，45（1）：14-19.

[27]? Boza A，Api M，Kayatas S，et al. Is progestogen supplementation necessary to prevent abortion？[J]. J Obstet Gynaecol，2016，36（8）：1076-1079.

[28]? Yassaee F，Shekarriz-Foumani R，Afsari S，et al. The effect of progesterone suppositories on threatened abortion：a randomized clinical trial [J]. J Reprod Infertil，2014，15（3）：147-151.

[29]? Ke ecio lu M，Tokmak A，Ke ecio lu TS，et al. Does progesterone therapy increase nuchal translucency in women with threatened miscarriage？[J]. Ginekol Pol，2016，87（5）：390-394.

[30]? Giorlandino C，Cignini P，Padula F，et al. Effects of exogenous progesterone on fetal nuchal translucency：an observational prospective study [J]. Am J Obstet Gynecol，2015，212（3）：335.e1-7.

（收稿日期：2018-07-11? 本文編輯：王? ?蕾）