酪氨酸激酶抑制劑聯合全腦放療治療表皮生長因子受體基因突變型肺腺癌腦轉移的效果

閆亞飛 戈偉

[摘要] 目的 探討酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合全腦放療（WBRT）治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變型肺腺癌腦轉移的效果。 方法 收集武漢大學人民醫院2014年6月～2017年6月經病理確診的EGFR突變型肺腺癌腦轉移患者42例，其中EGFR-TKI聯合WBRT治療者22例（聯合治療組），單獨使用EGFR-TKI治療患者20例（單純治療組）。主要觀察指標為總生存期（OS），次要觀察指標為顱內進展期（iPFS）。 結果 兩組在是否有顱內癥狀及顱內轉移灶直徑方面比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。在顱內轉移灶個數、性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、有無顱外轉移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比較，差異均沒有統計學意義（均P > 0.05）。聯合治療組iPFS較單純治療組延長（P < 0.05）。聯合治療有可能延長患者OS，但兩組差異沒有統計學意義（P > 0.05）。 結論 EGFR突變型肺腺癌腦轉移患者聯合WBRT治療沒有顯示出明顯的生存獲益，需前瞻性隨機對照研究驗證。

[關鍵詞] 肺腺癌;腦轉移;聯合全腦放療;表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（b）-0114-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of tyrosine kinase inhibitors （TKI） combined with whole blood recalcification time （WBRT） on brain metastasis of lung adenocarcinoma with mutant epidermal growth factor receptor （EGFR） gene. Methods From June 2014 to June 2017， 42 patients with brain metastasis of EGFR-mutated lung adenocarcinoma diagnosed by pathology in Renmin Hospital of Wuhan University were collected， including 22 patients treated with EGFR-TKI combined with WBRT （combination therapy group） and 20 patients treated with EGFR-TKI alone （pure treatment group）. Overall survival （OS） was the main observation index， the secondary observational indicator was intracranial progression （iPFS）. Results There were statistically significant differences between the two groups in the presence or absence of intracranial symptoms and the diameter of intracranial metastases （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in the number of intracranial metastases， gender， age， smoking history， ECOG score， presence or absence of extracranial metastases， CEA， CA125， CYFRA， SCC， and NSE （all P > 0.05）. IPFS in the combined treatment group was longer than that in the pure treatment group （P < 0.05）. Combined treatment may prolong OS in patients， but the difference between the two groups is not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion No significant survival benefit was observed in patients with EGFR mutant lung adenocarcinoma with brain metastasis treated with WBRT， which should be validated by prospective randomized controlled studies.

[Key words] Lung adenocarcinoma; Brain metastasis; Whole blood recalcification time; Epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors

原發性肺癌（以下簡稱“肺癌”）是世界范圍內最常見的癌癥死亡原因，也是全世界范圍內男性中最常見的癌癥（120萬，16.7%）[1]，5年相對生存率為18%[2]。在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中有9%會發生腦轉移，其中肺腺癌患者發生腦轉移的風險高達11%[3]。肺癌腦轉移患者自然平均生存時間僅1～2個月[3]。

肺腺癌中表皮生長因子受體（EGFR）基因突變約占21%，而這其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）敏感突變占17%[5]，而亞洲人肺腺癌中EGFR的突變率更高達38%[6]。相比傳統化療藥物不能通過血腦屏障，雖然第一代和第二代EGFR-TKI在中樞神經系統的滲透性普遍較低，但是EGFR-TKI治療已被證實在NSCLC顱內轉移的患者中延緩了顱內病灶進展[7]。而放療被認為能夠增強血腦屏障的滲透性，從而提高EGFR-TKI在中樞系統的濃度，并且降低了T790M突變[8]。

然而目前針對EGFR突變型顱內轉移肺腺癌患者在使用EGFR-TKI與全腦放療的方案選擇上尚有爭議，單獨使用TKI與TKI聯合放療的療效在具有不同突變模式的患者中仍不清楚。因此，本研究進行了一項回顧性研究，以研究在EGFR突變型而未使用過TKI的肺腺癌腦轉移患者中，確診腦轉移時單獨使用TKI和TKI聯合使用全腦放療治療結果是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集武漢大學人民醫院2014年6月～2017年6月經病理確診的之前未使用EGFR-TKI治療的EGFR突變型肺腺癌腦轉移患者，一般臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、有無顱內癥狀、顱內轉移灶個數、顱內轉移灶直徑、有無顱外轉移灶、腫瘤標志物。納入標準：經病理學確診的肺腺癌;經頭顱磁共振成像（MRI）或計算機斷層掃描（CT）證實有腦轉移;經基因檢測確診為EGFR突變型;在確診腦轉移前未使用過EGFR-TKI;在確診腦轉移后使用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?。排除標準：EGFR-TKI耐藥突變;在初始腦轉移時接受手術切除的患者。

1.2 隨訪

隨訪時間自診斷明確之日起至末次隨訪或死亡時間，末次隨訪時間為2018年7月1日，隨訪方式包括門診、復查、電話隨訪。

1.3 評價指標

總生存期（overall survival，OS），從腦轉移診斷明確之日至隨訪終止日期或死亡，以月為單位。顱內無進展生存期（intracranial progression-free survival，iPFS），iPFS定義為從開始一線治療之日到顱內進展或死亡之日的時間，以月為單位。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。組間分類變量比較采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗;多因素生存分析采用Cox比例風險模型進行，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及臨床特征比較

本研究共納入患者42例，其中聯合治療組（TKI聯合WBRT）22例，單純治療組（單獨使用TKI）20例。聯合治療組及單純治療組在是否有顱內癥狀及顱內轉移灶直徑比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。在顱內轉移灶個數、性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、有無顱外轉移灶、CEA、CA125、CYFRA、SCC、NSE方面比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的預后分析

隨訪時間截至2018年7月1日，中位隨訪時間25個月，隨訪率為95.24%。Kplan-Meier法所得中位總生存期（median overall survival，mOS），相對于單純治療組，聯合治療組的生存獲益比較，差異無統計學意義（32個月 vs. 26個月，P = 0.031），然而中位顱內無進展生存期（median intracranial progression-free survival，miPFS）兩組比較，差異有統計學意義（15個月 vs. 11個月，P = 0.039）。COX風險模型分析結果同樣顯示是否聯合WBRT治療對患者的生存時間無影響（HR = 0.262，95%CI = 0.021～3.288，P = 0.300）。見圖1。

3 討論

腦轉移是肺腺癌患者疾病進展過程中常出現的病情變化，而針對EGFR突變型患者，一線治療中EGFR-TKI聯合或不聯合WBRT有一定爭議。本研究共入組42例患者，其中EGFR-TKI聯合WBRT治療者22人，單獨使用EGFR-TKI治療患者20人。其中女性（73.8%），65歲以下（73.8%），無吸煙史（86.0%），ECOG評分0～1分（65.1%），有顱內癥狀（61.9%）的患者。入組患者總生存期未顯現出獲益（32個月 vs. 26個月，P = 0.313），然而顱內進展期兩組比較，差異有統計學意義（15個月 vs. 11個月，P = 0.039）。

在吉非替尼和厄洛替尼的Ⅱ期臨床試驗中[9-11]，單獨使用TKI治療的iPFS為6.6～14.5個月，OS為12.9～21.9個月，而WBRT聯合厄洛替尼的Ⅱ期臨床試驗[12]iPFS為12.3個月，OS為19.1個月。針對EGFR突變型肺腺癌腦轉移患者使用EGFR-TKI聯合或不聯合WBRT一線治療的回顧性分析中，Chen等[13]共納入132例患者，該研究認為與單獨使用TKI比較，TKI聯合WBRT顱內病灶客觀緩解率更高（ORR：39.2% vs. 67.9%，P = 0.001），顱內進展時間（time to progression，TTP）顯著提高（mTTP：24.7 vs. 18.2個月，P = 0.004），而總生存期差異無統計學意義（mOS：48.0 vs. 41.1個月，P = 0.740）。顱內TTP超過22個月的患者與治療后< 22個月發生顱內進展的患者比較，OS顯著延長（mOS：58.0 vs. 28.0個月，P = 0.001）。在Zeng等[14]的回顧性研究中，對90例非小細胞肺癌腦轉移患者一線治療做出比較，吉非替尼聯合WBRT在中位顱內進展時間（miPFS：10.6 vs. 6.57個月，P < 0.001）及總生存期（mOS：20.4 vs. 14.83個月，P = 0.002）較吉非替尼單獨治療均有改善。而在Zhu等[15]的回顧性分析中納入133例非小細胞肺癌患者（其中3例使用SRS而非WBRT），在中位顱內進展時間（miPFS：16.0 vs. 11.5個月，P = 0.017）及總生存期（mOS：22 vs. 15個月，P = 0.015）中均顯示差異有統計學意義，其中21外顯子突變的患者顯現出了更好的獲益（miPFS：9.5 vs. 14個月，P = 0.001;OS：13.5 vs. 22個月，P = 0.004）。而在Jiang等[16]的非小細胞肺癌回顧性研究中，兩種療法作為一線比較時，不論是顱內進展時間，或是系統進展時間（system progression-free survival，sPFS），總生存期差異均無統計學意義，不僅如此，比起聯合WBRT組，單獨使用TKI組反而顯現出微小的數據優勢（miPFS：7.1 vs. 7.9個月，P = 0.227;msPFS：8.0 vs. 8.1個月，P = 0.713;OS：22.3 vs. undefined，P = 0.218）。相似的還有Byeon等[17]關于非小細胞肺癌的研究，顱內進展時間比較，差異無統計學意義（miPFS：16.6 vs. 21.0個月，P = 0.492）。

目前尚未見已發表的Ⅲ期前瞻性研究。已注冊的臨床研究中，NCT02714010是中山大學注冊的關于EGFR突變型非小細胞肺癌腦轉移患者使用TKI聯合或不聯合WBRT的Ⅲ期臨床試驗，該試驗于2015年8月開始，目前處于招募階段，預計2022年完成。該研究的結果值得關注。

本研究作為回顧性研究，有其局限性：①樣本較小且來自單一機構;②患者選擇的偏倚;③目前針對EGFR突變型患者是否應該使用WBRT的一大原因是其帶來的不良反應，尤其是其引起的認知障礙和生活質量下降，但是因為資料記錄不完善，未能評估;④由于資料缺失，無法完整收集一些影響治療方案選擇及預后的重要因素，比如治療后的客觀緩解率、EGFR突變位點、EGFR突變豐度、除EGFR外其余基因（ALK、ROS1等）突變情況、KI67的表達等;⑤根據文獻[18-20]報道，使用TKI和WBRT的順序以及間隔時間也被認為是影響療效的重要因素，但是因樣本數量少，未能進行亞組分析。

總之，根據目前的回顧性研究，WBRT聯合EGFR-TKI一線治療腦轉移患者還是存在很大爭議，還需臨床上開展前瞻性隨機對照研究提供數據驗證。

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（收稿日期：2018-07-23? 本文編輯：封? ?華）