“倫敦病人”的科學價值

彭丹妮

“從未想過有生之年可能被治愈” 的一位倫敦艾滋病感染者，可能會成為全球3700多萬被這種疾病終身糾纏的患者中，第二個有望擺脫厄運的人。

來自英國倫敦大學學院的病毒學專家 Ravindra Gupta等學者于3月5日發表在《自然》雜志上的研究成果表明，全球第二例被治愈的艾滋病患者可能已經出現。此時，距離上一次奇跡發生已經過去了12年。

這位繼“柏林病人”后再次被幸運之神眷顧的治愈者，被稱為“倫敦病人”。他于2003年診斷出患有艾滋病，2012年又患上了霍奇金淋巴瘤。2016年5月接受了一名CCR5 基因突變捐贈者的干細胞移植后，該研究團隊發現，即便是高敏測試也無法在他血液中找到病毒。移植手術后16個月，即2017年9月開始，“倫敦病人”停用了HIV攜帶者需服用的抗逆轉錄病毒藥物，截至目前已經連續停用18個月。

對“倫敦病人”的治療結果，Gupta更傾向于使用“長期緩解”或“功能性治愈”的說法，部分原因是目前研究人員尚未檢測患者血液以外的組織。他表示，“觀望上兩年后，再來談‘治愈更合適。”所謂功能性治愈，是指感染者體內的病毒被完全抑制，用常規方法難以在病患血液中檢測出病毒。該研究團隊的成員之一、來自英國劍橋大學醫學院的研究者莫海平（Hoi Ping Mok）接受《中國新聞周刊》采訪時指出，就當前的醫學技術來說，治愈是斷然不能說得如此絕對的。

奇跡再現

正如有人所言，第一例治愈也許只是奇跡，但第二例治愈，就是科學。如果“倫敦病人”成功治愈，意味著“柏林病人”并非偶然現象，研究者得以對這種治療方法的機制有更加清晰的認識。

“柏林病人”蒂莫西·布朗的治愈，是艾滋病研究史上舉世狂歡的病例。現年52歲的布朗是一位美國人，1995年他在柏林居住期間患上艾滋病，又在2006年被診斷出急髓性白血病，這是一種致死率很高的血液癌癥。經過三輪大劑量的化療，布朗不僅沒能控制住病情，還變得非常虛弱。骨髓移植成為他最后的生存機會。

腫瘤大夫杰羅· 胡特在為他進行骨髓移植手術時，“異想天開”地選擇了具有艾滋病抗體的干細胞配型。這一治療過程頗為曲折。2007年2月，布朗接受了第一次骨髓移植，術后恢復很快，僅3個月后血液中就檢測不到HIV病毒了。但好景不長，同年年底，白血病意外復發。冒著5年生存率僅約一成的巨大風險，胡特決定再次為他進行干細胞移植。

病毒學專家Ravindra Gupta。

好在命運垂青，在停止抗病毒藥物治療并接受干細胞移植20個月之后，布朗體內沒有病毒反彈情況，其后幾年的隨訪都表明他十分健康。布朗也被公認為世界上唯一被治愈的艾滋病患者。

自布朗后，科學家們一直試圖復制這個奇跡。但后來的試驗都不樂觀：很多患者在停服抗逆轉錄藥物9個月左右病毒復現，或死于癌癥。這些失敗使得科學家一度認為布朗的治愈可能是一次意外的僥幸，直至“倫敦病人”的出現。

布朗究竟為何能治愈？科學界曾提出過幾個設想，也圍繞可能的原因進行過探索。

一是骨髓移植前高侵略性的預處理，包括大劑量的化療與全身放射治療摧毀了他的免疫系統;二是可能歸功于骨髓供體的CCR5基因變異;第三，可能是新植入的免疫系統攻擊原來機體細胞，也叫移植物抗宿主反應，順帶消滅了殘存的HIV病毒。

來自美國艾莫利大學的幾位免疫學家通過動物試驗發現，預處理本身不能消滅HIV病毒，該研究已于2014年9月在線發表于《 PLOS Pathogens》?！鞍亓植∪恕苯邮芰巳喕煟约皟纱胃杉毎浦?，并輔以全身放射治療;而“倫敦病人”僅進行了一次骨髓移植，預處理過程主要是使用阿侖單抗等化療藥物進行清髓，但沒有放療。因此，“倫敦病人”的情況也證實了這種假設的不成立。

更早些時候，美國哈佛大學醫學院附屬布列根婦女醫院的研究人員曾運用骨髓移植治療兩例HIV感染者，但來自捐贈者的骨髓不含CCR5基因突變。在停用抗病毒藥物幾個月后，病毒卷土重來，該病例也被稱為“波士頓病人”。而兩例成功的治愈者，為其捐贈干細胞的供體 CCR5 基因均有一對關鍵突變。至此，這種治療方法取得成功的關鍵因素逐漸清晰起來。

“柏林病人的成功病例報告發布10年以后，這個新的病例證實了來自CCR5基因缺陷捐獻者的骨髓移植可以消除殘留病毒并且阻止病毒反彈?！?墨爾本大學彼得·多爾蒂感染與免疫研究所所長 Sharon Lewin接受媒體采訪時指出。

一個關鍵基因

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），是由一種能夠感染人類免疫系統細胞的逆轉錄病毒HIV引起的。HIV侵入機體細胞后，將會和細胞結合在一起難以清除，且能夠潛伏數年甚至更長的時間。艾滋病患者會因機體抵抗力極度下降而出現多種嚴重感染，后期常引發惡性腫瘤，最終因全身衰竭而死亡。

目前最主流的治療方法俗稱雞尾酒療法，通過服用一些抗逆轉錄病毒的藥物組合，可以使大多數 HIV 病毒得到較大限度的抑制。自1996年美國華裔科學家何大一發明了這種雞尾酒療法以來，HIV感染者的壽命顯著延長，艾滋病已從過去人們眼里的絕癥演變為一種需終身服藥的慢性病。

“柏林病人”蒂莫西·布朗，全球第一例被治愈的艾滋病患者。

“艾滋病毒之所以無法治愈，是因為它有一個儲存庫，亦即淋巴組織里邊的細胞帶有完全潛伏的病毒，而現有的藥物對這些病毒無效，因為藥物都是要在病毒復制的時候才發揮作用?！敝袊膊☆A防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴告訴《中國新聞周刊》。

因此，“倫敦病人”這種療法的思路可大致歸納為：在治療癌癥時，通過清除病人原有的淋巴組織和細胞，順帶將HIV病毒儲藏庫“連根拔起”，而植入的新造血干細胞具有艾滋病毒抗性，可以避免殘存艾滋病毒的再次感染。

莫海平說，此次治療是清除了所有抑或僅部分被感染細胞依然值得商榷。不過只要HIV病毒是借助CCR5這種受體入侵，是否有病毒殘存與否已經不重要了——因為植入的CCR5-△32型骨髓能夠守衛患者免受感染侵擾。

這種骨髓何以成為治療的關鍵？這要從艾滋病毒如何侵入說起。

幾乎所有HIV病毒攻擊人體免疫細胞都需要同時借助兩種蛋白質才得以實現：一是主要受體CD4，另一種是充當引路人的輔助受體CCR5或CXCR4。而絕大多數HIV病毒都利用CCR5這種輔助受體侵入細胞，這類病毒被稱為R5嗜性。

1990年代后期，科學家們發現，當CCR5基因發生突變而缺失32個堿基對時（被稱為CCR5-△32）時，HIV病毒就會被拒之門外。

“柏林病人”后，研究者試圖通過在CCR5基因上動手腳以實現HIV免疫的努力一直沒有停止，譬如人工分離△32變異基因，或在干細胞上進行基因修飾等。《中國新聞周刊》通過檢索美國臨床試驗網上注冊的艾滋病治愈研究發現，在100多個正在進行的試驗中，與基因編輯有關的療法是一個重要類別。

清華大學醫學院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴《中國新聞周刊》，從概念上來說，這個案例提供了再次的確認，亦即——如果利用現在基因編輯的方法敲除或者抑制CCR5，很有可能產生類似的治療效果。

此類試驗中，最廣為人知也飽受批評的，是2018年11月南方科技大學教授賀建奎“基因編輯嬰兒”。他的試驗通過CRISPR/Cas9技術對胚胎進行編輯與修改，使CCR5基因失去活性。但賀建奎是在胚胎而非體細胞上進行基因修飾，此舉意味著會影響人類基因庫，其存在的諸多風險與倫理問題招致了世界范圍的強烈譴責。但Gupta說， 在艾滋病感染者身上進行CCR5基因編輯是正當的，“第二個病例意味著，這種思路值得研究，并且，它或許是目前為止通往HIV治愈路上最有希望的方向。”

美國國立衛生研究院國家過敏與傳染病研究所負責人Anthony Fauci接受《中國新聞周刊》采訪時指出，在整個根治艾滋病的研究領域，在感染者體外修飾CCR5基因然后再注入體內是一種有前景的嘗試，但需要在非常專業的研究中心指導下完成;此外，激活患者免疫系統來抑制甚至消滅病毒也是一個方向。還有一些研究試圖激活潛伏病毒再殺死，但到目前為止還沒有取得過成功。

難以推廣

盡管理論機制逐漸明朗，但是多數專家承認，諸多原因使得該治療方案的可推廣性很弱，并不切實可行?！皞惗夭∪恕钡某霈F，更多是在科學探索而非實踐意義上體現了其研究價值。

對于絕大多數的艾滋病患者來說，接受這項手術的風險遠遠高于獲益：多位艾滋病專家告訴《中國新聞周刊》，通過服藥可以對HIV病毒起到很好的抑制作用，他們的生存預期已與普通人無異。邵一鳴認為，移植骨髓本身的死亡率很高，而艾滋病患者的死亡率已經控制在5%以下了，所以，“就沒有必要去冒幾十倍的風險了”。

骨髓移植手術的風險是顯而易見的。據莫海平介紹，具體而言，至少包括更換免疫系統過程中可能出現感染、化療帶來的副作用以及骨髓不匹配引發的移植物抗宿主病等。

全身性地更換免疫系統，意味著手術過程中的絲毫差池都可能會成為對脆弱病人的致命一擊。莫海平坦言，這種方法與其說是一項療法，毋寧說是一個實驗。應對這些高風險，醫生必須最大程度地保證安全，以及強大的監護機制——而這樣理想的情況，只能存在于實驗室環境。

另一個風險則在于，當HIV病毒不選擇CCR5基因引路，這種方法就無能為力。這項研究在骨髓移植前對他的感染路徑進行了識別，確認“倫敦病人”屬于R5嗜性。不過HIV病毒選擇哪種輔助受體并無規律可尋，而且復制過程中具有高變性。一般而言，患者感染的早期，絕大多數病毒都是R5嗜性，不過科學家對其為何表現出這種特點的原因尚未解開。

因此，對于“倫敦病人”來說，盡管概率很低，但如果殘存病毒不按常理出牌，選擇CXCR4這種通路，那么他依然有感染的可能性。

Gupta等人的論文中還提到，除“柏林病人”外，此前也有一位HIV感染者進行了CCR5-△32型干細胞移植手術。但治療卻以失敗告終，原因即在于手術三周后，殘存病毒從CXCR4這道門攻入。

此外，其苛刻的條件使得這項療法適用范圍極其有限。“患者又有腫瘤，又感染艾滋病，并且需要能夠找到匹配的CCR5基因缺陷的捐贈者配型。動用大量的資源，包括昂貴的治療費用，才能使得手術成為現實?！睆埩昼缡钦f。莫海平補充說，腫瘤需特定為血癌，而且到了必須進行骨髓移植的程度。“這些條件實際上相當不常見”。

供體匱乏也是問題。全世界除歐洲血統攜帶CCR5-△32突變型純合子的比例能達到約1%，世界其他地區人種存在這種基因缺陷的比例幾乎為零，符合捐贈條件的人群微乎其微。更不必說骨髓移植動輒幾十萬的手術費用，相較而言，服用艾滋病抗轉錄藥物的花費一年僅幾千元左右。

張林琦認為，兩例病人的治療其實是非常極端的例子，不具有廣泛性，但是它在科學概念上提出了值得探索的一些思路。“可以通過這些病例去了解，如果患者的艾滋病毒真的被清除了，它的清除機制到底是什么？是把CCR5基因敲除或通過其他的機制實現的？這種移植過程中所產生的很多免疫反應，是不是也可以幫助清除病毒？”

“企圖在幾千萬HIV感染者中推廣這種治療方式顯然是不切實際的，但類似的研究能夠幫助到終極目標——治愈的最終實現。”英國卡迪夫大學臨床傳染病醫師安德魯·弗里德曼告訴《中國新聞周刊》。

杰羅·胡特也表示，這種治療方式只適用于非常有限的小部分患者。但他希望這項研究成果能夠重新喚起醫學界對CCR5基因療法的熱情?！拔覀兤谂握嬲耐黄频絹怼薄?/p>