基因檢測+靶向藥物：一把鑰匙打開一把鎖

史美祺 趙怡卓

?腫瘤患者的希望：靶向藥物

2019年4月1日，陳先生（化名）為患肺癌的母親取靶向藥吉非替尼。拿到收費單，陳先生的臉上露出了驚喜的笑容，藥價從每盒1580元降到了498元，每個月的經濟負擔減少了2/3。自今天起，治療晚期肺癌的國產靶向藥伊瑞可（吉非替尼片）的藥品價格大幅下降，江蘇率先實施新價格，陳先生的母親幸運地成為首批受惠患者。據江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科史美祺主任介紹，肺癌的發病率和死亡率在我國都是第一位。我國每年近80萬的肺癌新發患者，至少20余萬人有EGFR基因突變，加上很多已經在接受EGFR TKI治療的老患者，總計百萬以上的患者目前都在使用這類靶向藥物。吉非替尼藥物價格調整后，這些家庭都將可能從中受益。

何為靶向藥物？靶向藥物是隨著當代分子生物學、細胞生物學的發展產生的高科技藥物，它通過與癌癥發生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細胞的生長。史主任介紹，我國肺癌大多為中晚期，在沒有靶向藥的時代，晚期患者的中位生存期能有一年就很不容易了。而靶向藥物的出現給有基因突變的晚期肺癌患者帶來了生機。早年美國的《自然》雜志曾這樣報道，“神奇的小藥丸，每日一粒，就可把病控制住”。吉非替尼片對亞裔患者療效尤為顯著，因此被譽為“上帝送給亞裔患者的禮物”，成為肺癌患者心中的明星抗癌藥。國內很多晚期肺癌患者的生存期從不到1年，到現在超過2年，甚至8年、10年或更長時間都有可能，他們的命運就此改變。

盡管靶向藥物療效很好，但對絕大多數癌癥患者來說，卻是可望而不可即。2018年7月，一部火爆全國，名為《我不是藥神》的電影，就講述了腫瘤患者因無法承受抗癌藥物的高昂價格，想盡辦法、歷盡艱辛求藥的故事。2018年7月，李克強總理就電影《我不是藥神》引發輿論熱議做出批示，要求有關部門加快落實抗癌藥降價保供等相關措施。其實近些年，靶向藥物的價格不斷下降。尤其是近兩年通過國家談判，“4+7帶量采購”、納入醫保等方法，很多腫瘤患者急用的抗癌藥如“舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家”。這次降價的國產吉非替尼，已經通過了國家藥監局的一致性評價，在療效上和進口藥沒有區別。

?精準醫學時代，需要精準診斷和治療

在精準醫學時代，基因檢測發現，很多腫瘤的發生與基因變異相關，針對這些特定變異的藥物就是靶向藥物。在腫瘤治療的早期階段，研究人員發現某些藥物對部分腫瘤患者有效，而對有些患者無效，卻不知道其原因，科學家通過對基因檢測的廣泛深入研究，才發現了其中的緣由?？梢哉f，如果沒有精準診斷，我們今天在治療腫瘤疾病時，仍然處于盲人摸象的狀態。

以肺癌的精準醫學之路為例，作為我國癌癥的頭號殺手，肺癌按病理類型可分為非小細胞肺癌（80%）和小細胞肺癌（20%），按照部位可分為中央型及周圍型。然而，肺癌的診斷卻是一個相對復雜的過程。

一般來說，患者通常需要經過一系列的影像學檢查，包括正側位X線檢查、CT、MRI（核磁共振）、全身骨ECT以及PET-CT等影像學檢查發現病灶后，通過病理學活組織檢查才能最后確診。另外，部分患者還要進行支氣管鏡、胸腔鏡、縱隔鏡、經皮肺穿刺脫落細胞檢查，以及胸膜活檢術、淺表淋巴結活檢術等;還有一些患者甚至需要做分子病理檢測，也就是基因檢測。對于絕大多數患者來說，基因檢測還是一個新概念，所以臨床上他們及家屬也往往會問：基因檢測到底是啥？對肺癌的治療究竟起了什么作用？

基因檢測：揪出致癌“元兇”

醫學研究證實，肺癌的發生是因為體內幾十種驅動基因（包括原癌基因、抑癌基因等）發生突變的累積加上環境致癌因素的刺激造成的。驅動基因是腫瘤發生的“元兇”之一，其基因突變后，就可以把癌細胞調動起來，對腫瘤的發生和發展起到驅動作用。

目前已經鑒定出的肺癌驅動基因有不少，比如EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞;成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞的表面是上皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關信號通路中關鍵因子的活性或細胞定位異常，與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。相關數據統計顯示，中國肺癌患者EGFR突變率高達50%。

再比如ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，EML4-ALK融合基因是肺癌的驅動基因之一。相關數據顯示，中國非小細胞肺癌患者ALK融合占3%～11%，其他驅動基因有KRAS、HER2、ROS1、MET等。

正因如此，基因檢測成為診斷時不可或缺的環節。經過基因檢測后，醫生就能夠為患者制訂相對應的治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。

靶向藥物：有的放矢的腫瘤“導彈”

目前肺癌的治療方法主要分為局部治療和全身治療。局部治療以手術、放療為主，全身治療則包括化療、靶向治療和免疫治療等。

我們可以認為，肺癌的治療已經進入到了“個體化分子靶向精準時代”。醫生從被檢測肺癌患者的腫瘤組織細胞或癌性胸腔積液提取的純化基因信息后，通過特定設備進行基因檢測、分析基因狀態，即可預判出患者對于各種抗腫瘤藥物的敏感性，并有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，而幾乎不影響正常細胞。

對于那些基因突變陽性的腫瘤患者，靶向治療無疑是更好的治療選擇。這是因為，傳統的化療藥物對于生長旺盛細胞的殺傷力最大。不過，在殺死快速生長的腫瘤細胞的同時，也殺死了人體原來就生長得很快的一些正常細胞，比如胃腸道細胞、頭皮中的毛囊細胞、造血細胞等。因此，化療后會出現嘔吐、腹瀉、掉頭發、貧血、抵抗力低下等不良反應。而分子靶向治療是在細胞分子水平上，針對腫瘤突變的基因來設計相應的治療藥物。藥物選擇性地破壞這些帶有突變基因的腫瘤細胞，導致其特異性死亡，而不破壞腫瘤周圍的正常細胞。換句話說，傳統化療藥物往往是“殺敵一千，自損八百”，如炸彈般炸毀一片。而靶向藥物更像一個精確的導彈系統，具有相對精確性。已有研究表明，根據特定的驅動基因選擇特異性的靶向治療，可大大延長腫瘤患者的生存期。

正視精準診斷，理性使用靶向藥物

很多腫瘤患者將靶向藥物作為生命的希望。但現實中，也常常會出現有的人基因檢測有靶點，應用靶向藥物卻無效的現象。由此看來，基因檢測在采樣等各環節中出現的問題都會影響檢測結果，人體本身也存在多種可能性。這就需要我們正視精準診斷，理性使用靶向藥物。

總的來說，目前我國的各種分子靶向藥物相繼問世，正逐漸形成腫瘤治療的新局面。正如一把鑰匙打開一把鎖，只有準確可靠的基因檢測結果，才能支持精準診斷和精準治療，才能保證真正應該用靶向治療資源的腫瘤患者獲得更多的生存機會，避免醫療資源浪費，節省醫保費用。而靶向藥物的降價，也給腫瘤患者帶來了生的希望，靶向藥物降價的攻堅戰已經打響，政府在一系列“組合拳”之后，歸根到底，還是需要本土醫藥行業的崛起?？梢哉f，靶向藥物的降價是一件任重道遠，卻德重恩弘的事情。

（編輯 ? ?王 ? ?幸）