急性白血病化療后繼發(fā)肺部真菌感染一例

王 靜 盧曉倩 曹殿波

病例資料

患者女性，42歲，因“咽痛、牙齦腫痛、發(fā)熱20余天”于2017年5月13日入院。既往否認(rèn)肝炎、結(jié)核及手術(shù)史。查體：體溫37.8 ℃，貧血貌，齒齦增生，頭頸部淺表淋巴結(jié)可觸及腫大。咽部略充血、紅腫，雙肺、心臟、腹部查體未見(jiàn)異常。血常規(guī)：WBC 4.5×109/L，RBC 2.23×109/L，PLT 67×109/L，Hb 78 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NE#)0.22×109/L。入院后給予抗炎治療，體溫降至正常。經(jīng)骨髓活檢確診為急性髓系白血病AML-M5(中危組)，于2017年5月16日起行(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)方案化療。化療間歇第14天，骨髓象未緩解，患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，炎性指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白升高，肺CT提示肺內(nèi)感染、脾臟未見(jiàn)異常，見(jiàn)圖1。故采用伏立康唑加亞胺培南聯(lián)合抗炎治療。化療間歇第21天，骨髓象部分緩解。2017年6月26日起給予方案強(qiáng)化鞏固治療。第二化療間歇第8天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39 ℃，伴寒戰(zhàn)、大汗，超敏C反應(yīng)蛋白47.20 mg/L，降鈣素原19.81 ng/ml，痰培養(yǎng)見(jiàn)肺炎克雷伯菌肺炎亞種，復(fù)查肺CT提示肺內(nèi)感染加重。先后給予美洛培南、阿米卡星、伏立康唑、替考拉寧、泊沙康唑、萬(wàn)古霉素及左氧氟沙星抗感染治療。第二化療間歇第16天，患者出現(xiàn)左季肋部疼痛，腹部彩超未見(jiàn)明確異常。腹部CT顯示脾實(shí)質(zhì)不均勻低密度伴周圍滲出，見(jiàn)圖2。給予抗炎及對(duì)癥治療，患者仍間斷發(fā)熱及左季肋部疼痛。第二化療間歇第57天，患者左側(cè)肋下局部軟組織隆起，皮膚變紅及皮溫升高，1周后左側(cè)肋下包塊破潰，流黃白色膿液及偶伴臭味，膿汁真菌涂片查到真菌孢子。胸腹部CT提示肺內(nèi)真菌感染，見(jiàn)圖3；脾實(shí)質(zhì)內(nèi)液氣混雜密度影，蔓延至左側(cè)胸腹壁，累及結(jié)腸脾曲、左腎實(shí)質(zhì)，伴左側(cè)第10-11肋骨骨質(zhì)破壞，見(jiàn)圖4。遂于2017年9月18日全麻下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腹腔大量膿液及糞便，胃、脾表面被覆膿苔，脾臟體積小，脾臟結(jié)腸瘺。遂行脾切除術(shù)、左側(cè)腹壁竇道切除、結(jié)腸脾曲部分切除、腸吻合術(shù)及回腸造瘺術(shù)，并行胃部分切除術(shù)。術(shù)后病理示脾壞死、結(jié)腸穿孔，壞死周圍及穿孔區(qū)周圍、胃壁漿膜及肌層見(jiàn)大量急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)、膿腫形成、肉芽組織及纖維增生，伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)及壞死樣物，見(jiàn)圖5。患者病程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白變化過(guò)程如圖6所示。術(shù)后患者恢復(fù)較好，進(jìn)食、排氣排便正常，于9月27日順利出院。

圖1肺軸位CT掃描示雙肺內(nèi)散在多發(fā)斑片、團(tuán)片實(shí)變影，部分實(shí)變內(nèi)見(jiàn)小透光區(qū)(A-C)；脾臟密度及邊緣清晰，局部胸壁軟組織未見(jiàn)異常(D)

圖2肺軸位CT掃描示雙肺內(nèi)散在多發(fā)斑片、團(tuán)片實(shí)變影，右肺上葉實(shí)變加重而其它減輕(A-C)；脾臟體積較圖1增大，并見(jiàn)片狀模糊低密度影，局部胸壁軟組織未見(jiàn)異常(D)

圖3肺軸位CT掃描示雙肺內(nèi)散在多發(fā)斑片、團(tuán)片實(shí)變影，雙肺上葉實(shí)變進(jìn)一步加重(A-D)

圖4腹部CT示脾臟體積縮小，其內(nèi)見(jiàn)氣液平面，脾臟與胃、腎分界不清，脾臟-結(jié)腸-胸壁瘺(A-D)

圖5鏡下見(jiàn)脾臟壞死肉芽組織及多核巨細(xì)胞(A)HE×100、結(jié)腸與脾臟粘連明顯(B)HE×40

討 論

侵襲性真菌病(invasive fungal diseases, IFD)是急性白血病等免疫缺陷患者死亡的主要病因之一，在急性髓系白血病患者的發(fā)病率高于急性淋巴細(xì)胞白血病患者，且誘導(dǎo)化療期發(fā)病率高于鞏固化療期。誘導(dǎo)化療、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減低、血清白蛋白減低、中央靜脈留置導(dǎo)管等是急性白血病患者發(fā)生IFD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。白血病患者IFD好發(fā)于肺、鼻竇、口腔、皮膚軟組織、胃腸道、泌尿道，也有發(fā)生于肝臟、脾臟及腦內(nèi)的病例報(bào)道[2-4]，偶有報(bào)道引發(fā)多發(fā)性骨髓炎[5]。

圖6病程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白變化過(guò)程。以入院第1天記作病程第1天，病程第6天開(kāi)始化療，病程第51天開(kāi)始第二化療療程，病程第131天手術(shù)

IFD的臨床表現(xiàn)取決于感染部位、免疫抑制的程度及感染的病原體, 不明原因發(fā)熱是最常見(jiàn)的癥狀。在IFD中，侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis ,IA)占免疫功能低下患者(如血液系統(tǒng)惡性疾病，造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植受體，以及自身免疫病等)真菌感染發(fā)病率和病死率的大部分[6]。Hori等[7]回顧了1980-1999年1043例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的尸檢結(jié)果，對(duì)其中臨床資料完整的107例侵襲性曲霉菌病進(jìn)行了分析：其中肺或支氣管受累105例， 兩個(gè)以上器官受累的占52.4%，累及脾占15.9%，累及下消化道11.2%，累及腹壁、骨、皮膚各占0.9%。脾受累表現(xiàn)為脾臟梗死或膿腫，下消化道受累表現(xiàn)為潰瘍、膿腫或栓塞。Forghieri[8]報(bào)道了1例急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)化療后發(fā)生肺及脾臟侵襲性真菌病的病例，其臨床過(guò)程與本例患者相似，即化療后粒細(xì)胞明顯減低、持續(xù)發(fā)熱，肺內(nèi)提示真菌感染，系統(tǒng)抗炎治療效果不佳。隨病程進(jìn)展患者出現(xiàn)左上腹疼痛，腹部CT提示脾內(nèi)低密度病變。脾切除術(shù)后病理提示脾組織嚴(yán)重壞死伴炎癥浸潤(rùn)。本例為急性髓系白血病患者，誘導(dǎo)化療后處于免疫抑制狀態(tài)，白細(xì)胞持續(xù)明顯減低，具有發(fā)生IFD的危險(xiǎn)因素，隨著病情進(jìn)展，肺、脾臟、結(jié)腸、腎臟、腹壁及肋骨均有受累，而且伴有脾臟-結(jié)腸-腹壁瘺，雖可為血行播散及直接侵犯兩種機(jī)制并存，但從病程過(guò)程影像變化分析，推斷為肺內(nèi)真菌感染血行播散致脾膿腫，進(jìn)而發(fā)展成脾結(jié)腸瘺、腹腔膿腫及腹壁瘺、肋骨破壞。

IFD臨床表現(xiàn)和體征缺乏特異性，故IFD的診斷比較困難[9]。IFD的診斷參照歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group, EORTC/MSG)制定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于臨床或影像學(xué)懷疑真菌感染的患者，確定IFD診斷需在顯微鏡下明確組織內(nèi)真菌成分，或在無(wú)菌部位培養(yǎng)出真菌菌團(tuán)[9]。疑似IFD診斷是在非無(wú)菌部位(包括支氣管灌洗液)培養(yǎng)出真菌菌團(tuán)或滿足1～3條肺部特異性影像表現(xiàn)(致密的，邊界清楚的病灶，伴或不伴暈征，空氣新月征或空洞)，同時(shí)伴有血清半乳甘露聚糖(GM)或β-D葡聚糖陽(yáng)性[10]。但上述診斷方法敏感性不高。傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法即便陽(yáng)性結(jié)果，也有一定時(shí)間延遲或在感染的晚期階段才能明確。因此，提高IFD治療效果、降低病死率的早期診斷很難做出。研究表明急性髓系白血病接受化療的患者中，很大一部分肺部真菌感染患者并不滿足EORTC-MSG定義中的典型特異性影像表現(xiàn)，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)一些不十分典型的胸部CT征象時(shí)，包括邊界不很清楚的實(shí)變、微結(jié)節(jié)、磨玻璃密度和其它小氣道病變，也應(yīng)懷疑到IFD可能并進(jìn)一步明確診斷[10-12]。但也有研究表明，這些特異性低的征象在無(wú)癥狀的急性髓性白血病(AML)新診斷患者中就有一定的存在比例，容易導(dǎo)致IFD的過(guò)度診斷，因此影像表現(xiàn)一定要與臨床信息緊密聯(lián)系起來(lái)確定IFD診斷[13]。

臨床往往根據(jù)患者有危險(xiǎn)因素、發(fā)熱或胸部CT提示肺部感染給予經(jīng)驗(yàn)性或預(yù)防性抗真菌用藥。本例患者病程中也曾多次進(jìn)行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等檢查，均未早期發(fā)現(xiàn)脾真菌感染的直接證據(jù)，出現(xiàn)脾臟-結(jié)腸-腹壁瘺時(shí)才得以明確，提示多臟器真菌感染診斷的困難性與復(fù)雜性[9]。

因此，對(duì)于白血病化療患者，當(dāng)臨床出現(xiàn)感染癥狀及影像懷疑真菌感染時(shí)，應(yīng)該聯(lián)合采用血培養(yǎng)、s-GMI檢測(cè)、支氣管肺泡灌洗、s-BDG檢測(cè)等方法提高早期診斷率，及時(shí)給予有效的抗真菌治療。若持續(xù)發(fā)熱的患者抗真菌治療不能完全緩解，要警惕其他部位復(fù)合性病變，并給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療，從而改善患者預(yù)后[14]。