長期生存的晚期肺腺癌患者的個體化全程管理一例

鄧梓涵 羅 莉 李倩婷 秦 蘅 傅 瑤 李 會 吳國明

病例資料

患者女性，68歲，焊工，因“間斷發熱伴右側胸痛半月”于2009-06-18入院。半月前患者于受涼后出現畏寒、間斷發熱，最高體溫39.4 ℃，伴右側胸痛，呈間歇性隱痛，無咳嗽、咳痰、咯血、盜汗、胸悶、氣促、納差、腹痛、腹瀉等。當地醫院胸部CT示“雙肺炎性病變，不除外其他”，為求進一步診治入我院。入院查體：右側鎖骨上可捫及一枚腫大淋巴結，約蠶豆大小，質硬，活動度欠佳；聽診雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音；心、腹部無特殊。既往史無特殊。診療經過：入我院后胸部CT示右肺上葉占位性病變，病灶大小為6.3 cm×6.1 cm，腫塊與前胸壁下胸膜分界不清，雙側肺門和縱隔內未見明顯腫大的淋巴結，見圖1。支氣管鏡檢查：右上葉后段可見一菜花樣新生物，將開口大部分堵塞。支氣管鏡鉗取物病理示腺癌，未行腫瘤驅動基因檢測。完善腹部CT、頭顱MRI、骨掃描等檢查后，診斷為“右原發性支氣管肺癌 腺癌 T3N3M0 Ⅲb期 ，胸壁侵犯，右側鎖骨上淋巴結轉移癌”。于2009-06-29、2009-07-22 予以“紫杉醇 280 mg D1+卡鉑450 mg D1”第一、第二周期化療。2009-08-12復查胸部CT示右上肺病灶無明顯縮小，周圍可見斑片狀密度增高影，考慮合并阻塞性肺炎，療效評估為SD，因出現末梢神經炎，故更換化療方案。于2009-08-13、2009-09-05予以“長春瑞濱 40 mg D1、D8+卡鉑 500 mg D1”第三、第四周期化療，由于出現輸注局部靜脈炎，故再次更換化療方案。于2009-09-27予以“吉西他濱1.6 g D1、D8+卡鉑500 mg D1”第五周期化療。2009-10復查胸部CT示右肺病灶較前稍縮小，約6.0 cm×5.1 cm，見圖2。由于患者已完成五個周期化療，總體療效評估為SD，不愿接受進一步化療；患者系東方人、女性、腺癌、不吸煙，為表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR- TKIs)治療的“優勢人群”，故于2009-10開始予以吉非替尼250 mg qd維持治療。2010-01復查胸部CT示右肺病灶明顯減小，約4.0 cm×2.0 cm，見圖3，療效評估為PR。此后每2個月(2009-10至2013-03)復查胸部CT，提示右肺病灶穩定。2013-03-06胸部CT示右肺病灶較前稍增大，約2.5 cm×4.1 cm。2014-03-05胸部CT示右肺病灶逐漸增大，約4.8 cm×5.3 cm。2016-09-05胸部CT示右上肺病灶明顯增大，約7.0 cm×7.3 cm，雙肺散在小結節影，右側少量胸腔積液。提示病灶逐漸增大，呈緩慢進展，但因患者無明顯癥狀，亦不愿意接受化放療，遂繼續予以吉非替尼治療。2016-11患者出現痰中帶血，約2～3次/d。2016-11-02復查胸部CT示右上肺病灶大小約7.3 cm×8.5 cm，且雙肺轉移灶增多增大，右側胸腔積液明顯增多。腹部CT示右腎上腺區小結節影，考慮轉移；余分期檢查未見明顯異常。診斷為“右原發性支氣管肺癌腺癌 T3N3M1b Ⅳ期，胸壁侵犯，右側鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結轉移癌，雙肺轉移癌 ，右側腎上腺轉移性癌”。考慮腫瘤進一步進展，故于2016-11-18、2016-12-09予以“培美曲塞700 mg D1+奈達鉑100 mg D1+重組人血管內皮抑制素注射液15 mg bid D1-D7”兩個周期化療。2017-01-04復查胸部CT示右肺病灶較前縮小，約5.2 cm×6.9 cm，療效評估為SD，建議繼續化療，患者因自身原因拒絕，遂繼續予以口服吉非替尼治療。2017-07-05復查胸部CT示右上肺病灶明顯增大，約8.1 cm×8.5 cm。動員患者入院行肺穿剌二次活檢，病理示腺癌，肺癌驅動基因檢測示EGFR 21外顯子L858R突變，T790M陰性，ALK陰性，遂繼續口服吉非替尼。2018-03-05復查胸部CT示右上肺病灶約8.7 cm×9.4 cm，雙肺轉移灶增多增大，右側胸腔積液較前增多。患者及家屬強烈要求試用奧希替尼，結合文獻，有研究表明部分T790M陰性患者使用奧希替尼仍可能獲益[1]。遂于2018-03開始給予奧希替尼 80 mg qd治療，2018-05-02復查胸部CT示右上肺病灶無明顯縮小，約8.7 cm×9.4 cm，右側胸腔積液似有減少，療效評估為SD。患者因經濟原因停用奧希替尼。遂于2018-07開始予以吉非替尼250 mg qd聯合鹽酸安羅替尼膠囊12 mg qd D1-D14治療。2018-07-04胸部CT示右上肺病灶大小約8.8 cm×9.5 cm，見圖4A-C。2018-09-05復查胸部CT示右上肺病灶明顯縮小，約6.3 cm×7.5 cm，出現空洞，右側胸腔積液明顯吸收，見圖5A-C。考慮該聯合治療方案有效，故繼續至今。2019-03復查胸部CT示右上肺病灶繼續縮小，約6.2 cm×6.6 cm。聯合治療期間，患者血壓正常，多次監測尿常規均無明顯異常。建議其繼續密切隨訪。

圖1入院胸部CT；圖22009-10復查胸部CT；圖32010-01復查胸部CT

圖42018-07-04胸部CT

圖52018-09-05復查胸部CT

討 論

在全球范圍內，肺癌是發病率第二，病死率第一的惡性腫瘤[1-2]。2016年全球肺癌新發病例228,150人，新增死亡病例142,670人[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占到肺癌總人數的80%～85%，其中大部分是局部晚期或晚期的患者[4]。過去，晚期NSCLC的治療手段有限，以含鉑雙藥的化療為主，患者的總生存(overall survival, OS)僅為8～10個月[5]。隨著靶向治療，免疫治療等多種治療手段的加入，個體化治療成為晚期NSCLC治療的新趨勢，患者的總生存提高到2年以上[6]。

靶向治療的引入，成為了晚期NSCLC綜合管理的里程碑事件。在IPASS研究中，研究者入組了亞洲、不吸煙的NSCLC腺癌患者，1︰1接受吉非替尼250 mg/d或卡鉑(AUC=5-6)聯合紫杉醇(200 mg/m2)的治療，兩組患者12個月的PFS率分別是24.9%vs. 4.7%(HR 0.74,95% CI 0.65-0.85;P<0.001)，結果具有統計學差異[7]。后續的研究證實，表皮生成因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變的人群是吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)的優勢獲益人群。使用第一代EGFR-TKI，治療攜帶EGFR突變的NSCLC患者的無進展生存期(progress free survival, PFS)從3～5個月提高到8～10個月[8-11]。

晚期NSCLC患者接受第一代EGFR-TKI治療，將不可避免的面臨耐藥的問題。獲得性耐藥突變被認為是一代EGFR-TKI耐藥進展的主要原因[12]。其中最常見的類型是T790M門衛突變，占到總人群的50%左右[13]。針對T790M門衛突變，第三代EGFR-TKI奧希替尼研發上市。在AURA3研究中，研究者入組了T790M陽性的NSCLC患者，以2︰1的比例，分別接受奧希替尼80 mg/d，或培美曲塞(500 mg/m2)聯合卡鉑(AUC=5)或順鉑(75 mg/m2)的治療。兩組的PFS分別是10.1vs. 4.4個月(HR 0.30,95% CI 0.23～0.41;P<0.001)，具有統計學差異[14]。進一步的研究證實，在未經治療的，攜帶有EGFR敏感突變(L858R或19外顯子缺失)的NSCLC患者中，使用奧希替尼對比一代EGFR-TKI藥物，同樣能夠帶給患者PFS獲益(18.9vs. 10.2 m;HR 0.46,95% CI 0.37-0.57;P<0.001)[1]。

腫瘤的血管生成被認為是腫瘤的十大特征之一，因此抗腫瘤血管生成也成為抗腫瘤治療的新思路[15]。最先研發成功的藥物貝伐單抗，是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的單克隆抗體[16]。在E4599研究中，貝伐單抗聯合卡鉑+紫杉醇的方案，首次將晚期NSCLC患者的總生存提高到1年以上[17]。后續上市了索拉菲尼、舒尼替尼等多個小分子、多靶點的抗血管生成TKI藥物，但在NSCLC，鮮有成功的案例[18-22]。

安羅替尼是我國自主研發成功的，對血管內皮生長因子受體(vascular endothelial frowth factor receptor, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)以及成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)等多種血管生成相關通路有抑制作用的，小分子TKI藥物[23-24]。在ALTER0303研究中，研究者入組了經兩線化療治療失敗的NSCLC 患者，以2︰1的比例，分別接受安羅替尼12 mg/d或安慰劑的治療。結果顯示，安羅替尼相比于安慰劑，能夠帶給患者OS的獲益(9.6vs. 6.3 m;HR 0.68,95% CI 0.54-0.87;P=0.002)[25]。

研究發現，抗血管生成治療具有“血管正常化”，增加腫瘤血流量，提高藥物在腫瘤組織濃度的作用，因此抗血管生成藥物與靶向治療聯合，也成為新的研究方向[26-27]。JO25567研究證實，針對攜帶EGFR突變的NSCLC患者，貝伐單抗聯合厄洛替尼，與厄洛替尼單藥相比，能夠顯著提高患者的PFS(16.0vs. 9.7 m; HR 0.54,95%CI 0.36～0.79;P=0.0015)[28]。

綜上所述，該患者之所以能取得長達10年的生存獲益，回顧其整個的治療經過，得益于對該病例的全程管理。隨著治療藥物的種類越來越多，加之我們合理地調整治療方案，使其獲得更長的PFS和OS，從而有望實現更多晚期NSCLC患者慢性病化的可能。 同時，我們也深深地體會到，個體化治療的重要性，不僅體現在不同的人群，而且對于同一個患者在不同的時間段，也需要個體化的治療。 因此我們期待更多的新藥及治療方案相關的臨床研究的結果，比如免疫治療、聯合治療等，從而為晚期NSCLC的長程管理提供更多更強有力的幫助。