結(jié)核病的流行特征與耐多藥的窘迫及其策略

任成山 林 輝 楊仕明

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)感染引起的全球性慢性呼吸道傳染病[1-3]。結(jié)核病是伴隨人類歷史最長(zhǎng)，數(shù)千年來奪走了人類不計(jì)其數(shù)的鮮活生命[4]。結(jié)核病是我國(guó)重點(diǎn)控制的重大疾病之一，也是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。盡管我國(guó)結(jié)核病防治工作取得了很大成效，但結(jié)核病的流行仍然較為嚴(yán)重，結(jié)核病是當(dāng)前威脅人類健康的重大傳染性疾病[5-6]。雖然20世紀(jì)抗結(jié)藥物相繼問世并應(yīng)用于臨床，使得結(jié)核病的治愈變成現(xiàn)實(shí)，但隨之發(fā)生了MTB的耐藥性問題，增加了結(jié)核病防治的難度[6]。因此，結(jié)核病是世界上最大的公共健康問題之一。

一、結(jié)核病流行病學(xué)特征

MTB和人類已經(jīng)共存了數(shù)千年，全球估計(jì)有17億人存在潛伏結(jié)核感染，其中有一部分人會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[7]。因此結(jié)核病繼續(xù)在全球造成相當(dāng)高的患病率和病死率，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的數(shù)據(jù)，2017年全球范圍內(nèi)估計(jì)有1 010萬(wàn)例(范圍900～1 100萬(wàn)例)結(jié)核病新發(fā)病例，其中男性580萬(wàn)例，女性320萬(wàn)例和兒童100萬(wàn)例[8-9]。以肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis, PTB)為例，每4秒鐘就有一人感染PTB，每10秒鐘就有一人死于PTB[10]。結(jié)核病患者遍布各國(guó)及不同年齡組中，總體而言，90%為成年患者(≥15歲)，9%為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者，其中非洲占72%，2/3患者來自于以下8個(gè)國(guó)家：印度(27%)、中國(guó)(9%)、印度尼西亞(8%)、菲律賓(6%)、巴基斯坦(5%)、尼日利亞(4%)、孟加拉國(guó)(4%)和南非(3%)。在WHO 30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，上述國(guó)家和其他22個(gè)國(guó)家結(jié)核病患者數(shù)占全球結(jié)核病患者數(shù)的(87%)。而WHO歐洲區(qū)域(3%)和美洲區(qū)域(3%)僅占全球結(jié)核病患者的(6%)。各國(guó)結(jié)核病流行情況差異顯著。2017年，在大多數(shù)高收入國(guó)家，結(jié)核病患病率不足10/10萬(wàn)；而在30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家為150～400/10萬(wàn)；在包括莫桑比克、菲律賓和南非在內(nèi)的少數(shù)國(guó)家，結(jié)核病患病率高于500/10萬(wàn)[8，11]。2017年全球結(jié)核病估計(jì)發(fā)生率(WHO. Global tuberculosis report.2018)，見圖1[8]。

全球結(jié)核病形勢(shì)十分嚴(yán)峻，雖然結(jié)核病患病率將以每年1.6%的速度下降，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)現(xiàn)WHO最終結(jié)核病戰(zhàn)略目標(biāo)所需4～5%的估計(jì)水平[12]。如果目前的患病率趨勢(shì)繼續(xù)下去，很少有國(guó)家可能實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)中提出的到2030年結(jié)束結(jié)核病流行的目標(biāo)。在許多情況下，耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis, DR-TB)也是結(jié)核病控制工作的一大威脅。每年約有50多萬(wàn)人感染耐利福平(rifampicin, RFP)MTB，只有少數(shù)人得到及時(shí)診斷和治療[9]。在缺乏對(duì)RFP耐藥結(jié)核病的快速診斷和正確治療的情況下，結(jié)核病患病率將繼續(xù)上升[13-15]。目前，RFP耐藥結(jié)核病在俄羅斯、緬甸、中國(guó)和南非等幾個(gè)關(guān)鍵國(guó)家的流行率正在上升[11]。我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，也是WHO認(rèn)定的27個(gè)耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[5]。

圖12017年全球結(jié)核病估計(jì)發(fā)生率(WHO. Global tuberculosis report.2018)

結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)感染過程中有獨(dú)特的病理生理學(xué)特征，就個(gè)體而言，復(fù)雜的細(xì)菌和宿主在單個(gè)人體內(nèi)發(fā)生一系列改變，對(duì)結(jié)核病的免疫力似乎也會(huì)隨著時(shí)間而波動(dòng)[16-17]。在單個(gè)肉芽腫中發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)表明，在控制結(jié)核感染過程中，感染部位的局部免疫反應(yīng)與全身免疫一樣重要[18]。有研究表明，一些暴露于結(jié)核病感染的人不會(huì)被感染，而另一些人即使在極少的暴露情況下也會(huì)很快被感染結(jié)核病[19]。在結(jié)核病耐藥研究發(fā)現(xiàn)，許多耐藥結(jié)核病患者感染了耐藥菌株[20]。在結(jié)核病耐藥方面，大量數(shù)據(jù)表明，許多耐藥結(jié)核病患者感染了耐藥菌株。其他數(shù)據(jù)顯示，在耐藥進(jìn)展中，不遵守抗生素藥物使用規(guī)范所起作用小于導(dǎo)致獲得性耐藥的其他因素，包括低效血清藥物濃度,肺組織藥物梯度，以及細(xì)菌表面藥物外排泵，從而導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生[21]。大量的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)病原體和宿主因素，包括局部免疫反應(yīng)和疾病的耐受性，可以解釋結(jié)核病發(fā)病機(jī)制的風(fēng)險(xiǎn)因素，但重要的研究對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)因素可能預(yù)測(cè)會(huì)被感染的人群，來自社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下的人群的人罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)很高[22]。在低負(fù)擔(dān)結(jié)核病國(guó)家，由于總體生活條件的改善，結(jié)核病患病率和病死率出現(xiàn)了大幅度下降[23]。一些可改變的社會(huì)經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括室內(nèi)空氣污染，以及家庭的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，可能是結(jié)核病感染和疾病的有力預(yù)測(cè)因素[24]。此外，曾經(jīng)患過一次肺結(jié)核的患者再次患肺結(jié)核的危險(xiǎn)增加，進(jìn)一步加劇了貧窮和肺結(jié)核的惡性循環(huán)[25-26]。在減輕全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)方面，解決包括吸煙和室內(nèi)空氣污染在內(nèi)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素與研究宿主和病原體因素同樣重要，為提高對(duì)結(jié)核病感染的認(rèn)識(shí)，建立一個(gè)受控的接近人體感染模型是該領(lǐng)域尚未滿足的需求。

二、耐多藥結(jié)核病的窘迫

由于DR-TB患者的迅速增多，耐藥結(jié)核分枝桿菌的不斷傳播，導(dǎo)致結(jié)核病治療的困難性增加，治愈率增長(zhǎng)的緩慢以及治療失敗病例的增加[6，27]。更多難以治愈的結(jié)核病患者的出現(xiàn)和慢性傳染源不斷增長(zhǎng)，對(duì)結(jié)核病規(guī)劃實(shí)施效果構(gòu)成日益嚴(yán)重的威脅，主要是由于DR-TB患者以及免疫缺陷人群數(shù)量的增加[10]。DR-TB的產(chǎn)生和流行是目前結(jié)核病控制工作面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)，尤其是DR-TB，準(zhǔn)確及時(shí)的疫情信息報(bào)告是科學(xué)防治的前提和基礎(chǔ)。以及耐藥監(jiān)測(cè)對(duì)于指導(dǎo)合理足量使用抗癆藥物起著至關(guān)重要的作用，也是評(píng)價(jià)結(jié)核病控制規(guī)劃的重要措施之一[5]。DR-TB的治療現(xiàn)已成為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)關(guān)注的重大問題，國(guó)際上對(duì)于DR-TB最適宜的抗癆治療方案仍有爭(zhēng)議[28]。但最終MDR-TB的治療方案隨著流行病學(xué)的特征變化也在不斷優(yōu)化[29-30]，WHO和其他國(guó)際機(jī)構(gòu)也同樣關(guān)注和推進(jìn)著MDR-TB的治療進(jìn)展，如國(guó)際防癆與肺部疾病聯(lián)合會(huì)(International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, IUATLD)等制訂了指南，這些指南的推行使得MDR-TB的預(yù)防和治療情況有明顯改善，以及最適宜的抗癆方案也在不斷的探索中[31-33]。

2017年在全球發(fā)現(xiàn)和登記報(bào)告耐多藥或利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)患者約16萬(wàn)例，較2016年的15.3萬(wàn)例略有增加，其中13.9萬(wàn)例，占87%采用了包含二線抗癆藥物的治療方案，高于2016年的12.9萬(wàn)例，但接受抗癆治療的患者數(shù)占2017年估算55.8萬(wàn)MDR/RR-TB患者數(shù)的比例仍舊僅為25%。登記抗癆治療的MDR/RR-TB患者例數(shù)與估算發(fā)病例數(shù)之間的缺口的75%歸咎于10個(gè)國(guó)家，其中我國(guó)與印度共占總數(shù)缺口的40%[8]。耐藥結(jié)核病的治療成功率仍然很低，全球平均水平為55%。高負(fù)擔(dān)國(guó)家抗癆治療成功率較好的國(guó)家為：孟加拉國(guó)、埃塞俄比亞、哈薩克斯坦、緬甸和越南等，這些國(guó)家抗癆治療成功率均超過70%。為降低在耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)和抗癆治療過程中的差距，需提高對(duì)確診的結(jié)核病患者在臨床上開展藥敏試驗(yàn)的覆蓋率，減少漏診率，同時(shí)建立更易施行且可持續(xù)的抗癆治療管理模式，以及開展新的診斷方法、研發(fā)新的藥物，驗(yàn)證更為安全有效的抗癆治療方案[8，34]。

廣泛耐藥結(jié)核病已成為終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略面臨的最艱巨挑戰(zhàn)之一。2015年全球117個(gè)國(guó)家估計(jì)新增了55 100例XDR-TB病例[35]。2006年WHO和美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心首次引入了廣泛耐藥結(jié)核病一詞[36]。XDR-TB的定義是對(duì)異煙肼(isoniazid, INH)和利福平(rifampicin, RFP)耐藥的MTB菌株引起的結(jié)核氟喹諾酮類藥物之一，如莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)或氧氟沙星(ofloxacin, Ofx)和至少一種二線抗結(jié)核注射氨基糖苷類藥物，如阿米卡星(amikacin, Amk)、卡普霉素(capreomycin, Cam)或卡那霉素(kanamycin, Km)[36-37]。2016年5月以前，耐藥結(jié)核病的重點(diǎn)是關(guān)于MDR-TB，如耐INH和RFP。從那時(shí)起，WHO注意到無論對(duì)其他結(jié)核病藥物產(chǎn)生耐藥性，對(duì)RFP產(chǎn)生耐藥結(jié)核病都應(yīng)視為MDR-TB[38]。MTB對(duì)抗結(jié)核藥物具有很強(qiáng)的耐藥性。耐藥結(jié)核病可因結(jié)核病患者獲得性耐藥(acquired resistance)的藥物劑量不足或不適當(dāng)，或直接感染耐藥結(jié)核菌菌株而發(fā)生[37,39]。因此，MDR-TB病例也變成了XDR-TB病例。此外，從同一患者中發(fā)現(xiàn)9種MTB基因型，反映了結(jié)核桿菌在短時(shí)間內(nèi)多次獲得耐藥突變的快速進(jìn)化能力[40]。

三、耐多藥結(jié)核病的策略

全球?qū)τ诮Y(jié)核病的預(yù)防、診斷和治療的研發(fā)工作近年來已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，為遏制結(jié)核病的流行和預(yù)后帶來了新的希望。2006年WHO在短程治療策略(Directly Observed Therapy Short-course, DOTS)成功的基礎(chǔ)上制定了結(jié)核病控制戰(zhàn)略，該戰(zhàn)略高度重視耐藥監(jiān)測(cè)[38]。全球結(jié)核病控制策略發(fā)展成目前的“終止結(jié)核病策略”，其中經(jīng)歷了早期的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(1991-2005年)和近期的遏制結(jié)核病策略(2006-2015年)。終止結(jié)核病策略(2016-2035年)，2015年WHO通過一項(xiàng)雄心勃勃的結(jié)束結(jié)核病戰(zhàn)略，結(jié)核病戰(zhàn)略的愿景是實(shí)現(xiàn)“一個(gè)沒有結(jié)核病的世界”?？傮w目標(biāo)是到2035年結(jié)核病的死亡人數(shù)降低95%，病例數(shù)量減少90%[38，40]。策略基本框架和內(nèi)容：(1)以患者為中心的綜合治療和預(yù)防；(2)強(qiáng)有力的政策支持和服務(wù)系統(tǒng)；(3)加強(qiáng)研究和創(chuàng)新[41]。雖然WHO制訂了宏大的結(jié)束結(jié)核病的戰(zhàn)略，如果結(jié)核病患病率繼續(xù)以目前每年1.5%的速度下降，預(yù)期消除結(jié)核病幾乎是不可能的[41]。針對(duì)目前全球XDR-TB控制戰(zhàn)略面臨的挑戰(zhàn)機(jī)遇，提出了相關(guān)建議。

全球結(jié)核病控制策略，主要是強(qiáng)調(diào)建立全面和有效的國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，特別是有關(guān)二線藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility test, DST)的監(jiān)測(cè)，以便最好和更快地估計(jì)結(jié)核病新發(fā)病例[42]。重視對(duì)結(jié)核病的監(jiān)測(cè)，從培養(yǎng)到全基因組測(cè)序，在許多病原菌中，水平基因轉(zhuǎn)移(horizontal gene transfer, HGT)在獲得耐藥決定因素中起著重要作用[43]。傳統(tǒng)上結(jié)核病DST通常采用基于培養(yǎng)的方法進(jìn)行表型檢測(cè)，考慮到復(fù)雜的結(jié)核病耐藥基因，考慮到結(jié)核病耐藥性的復(fù)雜遺傳學(xué)，單一的分子診斷不太可能涵蓋與用于治療耐多藥結(jié)核病的大量藥物/藥物類別相關(guān)的全部突變譜[44]。MTB是全基因組測(cè)序(whole-genome sequencing, WGS)可用于常規(guī)診斷耐藥性檢測(cè)和菌株分型，最近由少數(shù)國(guó)家實(shí)施[45-49]。關(guān)于基因變異是否在多大程度上產(chǎn)生耐藥性以及臨床相關(guān)性問題，對(duì)許多新的和傳統(tǒng)的抗癆藥物仍然是有用的。以及強(qiáng)調(diào)規(guī)范對(duì)結(jié)核病的治療，特別開發(fā)新的藥物和重新使用一線和二線藥物至關(guān)重要[50]。如新藥貝達(dá)喹林(bedaquiline, Bdq)能抑制線粒體腺苷三磷酸合成酶(triphosphate synthase)，是一種新型的二芳基喹啉，對(duì)MTB具有較強(qiáng)的抑制作用。WHO建議使用Bdq治療MDR-TB/XDR-TB，僅與其他三種有效藥物聯(lián)合使用[51-52]。截至2017年9月，估計(jì)有超過10 000例MDR-TB患者接受了Bdq治療[53]。氯法齊明(clofazimine, Cfz)，最近的研究表明，Cfz具有殺菌和縮短結(jié)核病治療療程的潛力[50]。

最相關(guān)的MDR-TB患者抗結(jié)核藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療STREAM試驗(yàn)，該試驗(yàn)正在進(jìn)行第二階段，預(yù)計(jì)2021年將得出結(jié)果及判斷[54-55]；更有效、更簡(jiǎn)潔、毒性更小的MDR-TB治療方案的用于臨床TB-PRCTECAL試驗(yàn)[56]；評(píng)估新批準(zhǔn)的MDR-TB(endTB)試驗(yàn)藥物[57]。上述試驗(yàn)包括：Bdq、乙硫異煙胺(ethionamide, Eto)或高劑量INH、利奈唑胺(linezolid, Lzd)、左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)和PZA進(jìn)行6～9個(gè)月的治療，與WHO最近采用的可用于滿足特定標(biāo)準(zhǔn)的MDR-TB患者的較短方案進(jìn)行比較。還有是評(píng)估為期6個(gè)月的Bdq、pretomaind和有效性[50]。endTB試驗(yàn)是一項(xiàng)三期試驗(yàn)，主要是旨評(píng)估不同的治療方案：Bdq、德拉馬尼(delamanid, Dlm)，或兩者兼用；Mfx和Lfx；與標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體化方案相比，PZA聯(lián)合Lzd、Cfz或兩者同時(shí)使用，在治療MDR-TB/XDR-TB具有不同的療法。早期發(fā)現(xiàn)的NC-005第二階段試驗(yàn)，2017年報(bào)道建議Bdq結(jié)合pretomaind、Mfx和PZA方法，具有良好的殺菌活性和耐受性良好[58]。其次是5個(gè)月加替沙星/莫西沙星、Cfz、EMB、和PZA治療[59-60]。對(duì)所有MDR-TB或RFP耐藥結(jié)核病患者，建議采用較短的治療方案，特別是這些患者以前未接受二線藥物治療[61]。pretomaind是一種硝基咪唑與德拉馬尼同屬一類，由結(jié)核病聯(lián)盟開發(fā)，用于測(cè)試三種不同方案治療藥物敏感和MDR-TB。全球耐多藥流行MTB引起的DR-TB最近出現(xiàn)了大量對(duì)INH和RFP耐藥的菌株報(bào)道[62]。所以，在最近的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，Mfx作為INH或乙胺丁醇(ethambutol, EMB)的替代品，目前正在單藥耐藥病例或耐受性有關(guān)問題的患者進(jìn)行評(píng)估[50]。

四、展望

結(jié)核病仍然是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問題之一，但長(zhǎng)期以來，結(jié)核病的診斷和治療依賴于過去方案而有些方案已不再適用，這種情況能夠而且必須改變[63]。隨著臨床和科學(xué)的進(jìn)步將徹底改變所有形式的結(jié)核病的診斷、治療和預(yù)防方案。必須確保所有患者都能獲得這些診斷和治療方案的進(jìn)展，作為人權(quán)為基礎(chǔ)的結(jié)核病治療方案的重要部分。由于在許多情況下治療MDR-TB/XDR-TB的方案不足，以及存在嚴(yán)重后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，肺外科手術(shù)的作用正在重新評(píng)估，作為一種減少具有難治性病理的肺組織數(shù)量、減少細(xì)菌負(fù)荷從而改善結(jié)核病預(yù)后的手段[64]。在接受手術(shù)的結(jié)核病患者中，在治愈和成功治療結(jié)果方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。需要優(yōu)先考慮的事項(xiàng)包括研發(fā)降低結(jié)核感染的疫苗(vaccine)，使用疫苗或新藥治療以阻斷已被潛伏感染的17億人發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于一些需要作出的改進(jìn)，例如開發(fā)更好的療程更短的抗結(jié)核病的藥物。在臨床應(yīng)用方面，目前已研發(fā)有20種新藥，若干治療方案和12種侯選疫苗[8]。當(dāng)前消除結(jié)核病的政治意愿比以往任何時(shí)候都更為強(qiáng)烈，在實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的同時(shí)，必須作出空前的努力，使千萬(wàn)男女和兒童免受結(jié)核病的不必要的負(fù)擔(dān)[65]。急需建立新的全球問責(zé)制，以確保“終結(jié)結(jié)核病”不再成為又一個(gè)口號(hào)[60]。WHO現(xiàn)在更加重視需要新的、更好的抗結(jié)核藥物和方案來抗擊“白色瘟疫”(white plague)，預(yù)期將會(huì)有良好的結(jié)果。