ER、p63、PTEN在子宮內膜息肉中的研究現狀

蔡健 鄭柳婷 林秀盈

[摘要]子宮內膜息肉是引起異常子宮出血的常見婦科疾病，患病率為24%～25%，復發率高，其病因學及分子生物學發病機制尚未明確，目前認為可能與受體表達水平的改變、內膜細胞的增殖/凋亡活性失衡等方面相關。有研究表明子宮內膜息肉患者血清雌激素在正常水平，內膜息肉局部雌激素受體含量增高;在子宮內膜息肉中，由于p63的表達增高，PTEN蛋白表達下降，細胞正常增殖、凋亡失衡，誘發子宮內膜息肉的形成。現就ER、p63、PTEN在子宮內膜息肉發生中可能的作用作一綜述。

[關鍵詞]子宮內膜息肉;ER;p63;PTEN

[中圖分類號] R394? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（b）-0029-03

子宮內膜息肉（endometrial polyps，EMP）是導致異常子宮出血的婦科常見疾病，患病率為24%～25%[1]，復發率高，但其發病機制尚不明確。目前，關于EMP的發病機制主要有以下三種學說：傳統觀點為炎癥刺激學說，這一學說認為息肉是長期、持續的機械刺激和生物致炎因子作用下引起的子宮內膜的反應性增生;而另一種學說認為，EMP是一種良性的細胞凋亡失調性的子宮內膜腫瘤[2]，但是同時也有一些研究者懷疑其與直腸息肉一樣，也是一種癌前病變的信號[3];第三種為激素刺激學說。近年來，已有較多研究發現EMP的發生與激素調控下細胞過度增殖與凋亡失衡有關[4]。現就雌激素受體（estrogen receptor，ER）、p63、PTEN在EMP發生發展中可能的作用作一綜述。

1 EMP與ER

既往雖然有較多的研究發現EMP的發生與雌激素水平過高有關，但EMP患者血中游離的雌激素在正常水平，而在息肉組織中ER表達高于正常的子宮內膜，且絕經后女性低雌激素水平的內環境亦可發生內膜息肉。因此推測，子宮內膜局部對雌激素過度反應增生而導致息肉的形成。Baskin等[5]研究發現長期給予恒河猴雌激素可導致EMP形成，表明EMP的發生與高雌激素環境密切相關。Perez-Medina等[6]研究發現盡管絕經后女性持續服用雌、孕激素36個月，然而并未增加EMP的發生率。國內也有研究表明EMP患者血清雌激素在正常水平[7]。在同一激素水平下，激素在子宮內膜中產生的生物學效應的強弱，取決于受體的含量。

Sant Ana de Almeida等[8]研究顯示EMP腺體中ER與PR的表達均明顯高于相鄰內膜，息肉間質中ER表達亦明顯高于相鄰內膜，而PR表達無明顯差異，推論ER在內膜息肉發生發展方面可能起著關鍵作用。Lopes等[9]研究顯示ER、PR在息肉腺體中的表達顯著高于正常內膜，絕經前后息肉的腺體及間質中的表達無統計學差異。由此可以推測，ER的高表達使局部子宮內膜對雌激素的刺激作用呈高反應狀態，ER與雌激素結合形成的二聚體促進細胞增殖與分化，局部異常增生而形成息肉。

2 EMP與p63

p53是研究較多的腫瘤抑制基因，p63是p53的家族成員之一，但p63的某些蛋白與p53截然不同，甚至是互相拮抗的生物學功能[10]。人類p63基因位于染色體3q27-3q29區，結構上形成了特定的區域。由于啟動子和外顯子選擇性剪接的不同，p63基因可以產生兩大類蛋白亞型：一類是TAp63亞型，另一類是ΔNp63亞型[11]。有研究表明，其抑癌基因（介導細胞衰老）和原癌基因（促增殖、促生長）的雙重作用可能是由于亞型結構的不同所導致。TAp63亞型具有腫瘤抑制因子的功能，而ΔNp63可能發揮潛在癌基因的功能[11-12]。

在正常子宮內膜中有散在p63陽性細胞表達[13]，當這些細胞從基底層向上遷移并分化成終末分化細胞時，p63表達缺如，因此p63被認為是上皮性干細胞或基底儲備細胞的標記物[14]，其在調控上皮細胞的增殖和分化中起重要作用。EMP可能是起源于內膜基底層的干細胞或儲備細胞，但其確切機制不明，推測子宮內膜干細胞p63的異常表達可能與內膜息肉的形成有關。

Nogueira等[15]檢測絕經后EMP及其周圍內膜p63的表達，發現94.4%EMP中呈p63陽性，而周圍內膜中僅5.6%呈p63陽性，表明絕經后EMP的發生可能是由于p63，主要是具抗凋亡特性ΔNp63同源體的表達水平在基底細胞中升高，導致增生、凋亡調控失常所致。郝國榮等[16]研究結果顯示，p63在EMP中的表達較正常子宮內膜組總體呈顯著增加趨勢，在觀察組中明顯高于對照組中。蘇婷婷等[17]研究結果顯示，p63蛋白在EMP中的陽性表達率較息肉周圍內膜、正常子宮內膜升高。上述研究均表明，EMP中p63的表達高于周圍及正常內膜，推測p63異常高表達，通過破壞細胞正常增殖、凋亡平衡，使子宮內膜基底層干細胞過度增殖，誘發EMP的形成。

3 EMP與PTEN

PTEN是目前發現的唯一具有脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重磷酸酯酶活性的抑癌基因。研究發現，PTEN可以與酪氨酸激酶競爭共同的底物[18]，通過多種途徑在抑制細胞增殖、介導凋亡及抑制腫瘤細胞擴散等方面發揮重要作用[19]。

PTEN是子宮內膜的“看家基因”[20]，通過下調PI3K/PKB通路而調節子宮內膜細胞凋亡與增殖。郝國榮等[16]研究結果顯示，PTEN在EMP組中較正常子宮內膜組中表達降低，差異有統計學意義（P<0.05）。覃麗淵等[21]的相關研究也表明，EMP組中PTEN蛋白陽性表達率顯著低于EMP周圍內膜組和正常內膜組。以上研究結果均提示，PTEN蛋白在子宮內膜息肉細胞中的表達率降低，提示子宮內膜息肉的發展與PTEN的缺失可能有一定關系。

鐘長曄等[22]研究顯示，PTEN蛋白在正常子宮內膜組、EMP組、子宮內膜不典型增生組、子宮內膜癌組中的陰性表達率呈逐漸增加趨勢，差異有統計學意義（P<0.05）。趙桂鳳等[23]研究結果顯示，正常子宮內膜組織、子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌組織中，PTEN蛋白表達缺失率逐漸增加。相關研究推測[24]，PTEN蛋白表達可能是正常子宮內膜生長的必要因素之一，而PTEN蛋白表達下降或缺失可能使子宮內膜生長失控，發生EMP，甚至內膜癌。這種表達模式提示PTEN的正常表達是內膜腺上皮細胞正常分化調控中的關鍵調控因子之一。

綜上所述，EMP的發生機制仍不完全明確，多種因素發生機制相輔相成，但是基本可以肯定的是ER表達失衡導致細胞過度增殖，與細胞凋亡減少共同參與了EMP的形成和發展。隨著分子生物學研究的深入，EMP的病因將日漸清楚，通過檢測和調控內膜細胞相關因子的變化有可能成為早期發現惡性子宮內膜息肉和預防術后復發的有效途徑。

[參考文獻]

[1]Clark TJ，Khan KS，Gupta JK.Current practice for the treatment of benign intrauterine polyps：a national questionnaire survey of consultant gynaecologists in UK[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2002，103（1）：65-67.

[2]Dal Cin P，Timmerman D，Van den Berghe l，et al.Genomic changes in endometrial polyps associated with tamoxifen show no evidence for its action as an external carcinogen[J].Cancer Res，1998，58（11）：2278-2281.

[3]Savelli L，De laco P，Santini D，et al.Histopathologic feature and risk factors for benignity.hyperplasia，and cancer in endometrial polyps[J].Am J Obstet Gynecol，2003，188（4）：927-931.

[4]Lieng M，Istre O，Qvigstad E.Treatment of endometrial polyps：a systematic review[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2010，89（8）：992-1002.

[5]Baskin GB，Smith SM，Marx PA.Endometrial hyperplasia，polyps，and adenomyosis associated with unopposed estrogen in rhesus monkeys（Macaca mulatta）[J].Vet Pathol，2002，39（5）：572-575.

[6]Perez-Medina T，Bajo-Arenas J，Haya J，et al.Tibolone and risk of endometrial polys：a prospective，comparative study with hormone therapy[J].Menopause，2003，10（6）：534-537.

[7]彭雪冰，夏恩蘭.子宮內膜息肉中雌激素受體和孕激素受體的表達特點及意義[J].首都醫科大學學報，2006，27（1）：117-119.

[8]Sant Ana de Almeida EC，Nogueira AA，Candido dos Reis FJ，et al.Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women[J].Maturitas，2004，49（3）：229-233.

[9]Lopes RG，Baracat EC，de Albuquerque Neto LC，et al.Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps[J].J Minim Invasive Gynecol，2007，14（3）：300-303.

[10]孫傳海，韓壯，王敏，等.p53基因家族的新成員p73和p63[J].中國腫瘤，2001，10（7）：403-406.

[11]Mangiulli M，Valletti A，Caratozzolo MF，et al.Identification and functional characterization of two new transcriptional variants of the human p63 gene[J].Nucleiec Acids Res，2009，37（18）：6092-6104.

[12]Weber A，Langhanki L，Schutz A，et al.Expression profiles of p53，p63，and p73 in benign salivary gland tumors[J].Virchows Arch，2002，441（5）：428-436.

[13]O′Connell JT，Mutter GL，Cviko A，et a1.Identification of a basal/reserve cellimmunophenotype in benign and neoplastic endometrium：a study with the p53 homologue p63[J].Gynecol Oncol，2001，80（1）：30-36

[14]Reis Filho JS，Schmitt FC.Taking advantage of basic research p63 is a reliable myoepithelial and stem cell marker[J].Adv Anat Pathol，2002，9（5）：280-289.

[15]Nogueira AA，Sant′Ana de Almeida EC，Poli Neto OB，et al.Immunohistochemical expression of p63 in endometrial polys：evidence that a basal cell immunophenotype is maintained[J].Menopause，2006，13（5）：826-830.

[16]郝國榮，白鳳樓.P63及PTEN在子宮內膜息肉中的表達及意義[J].河北醫藥，2016，38（3）：376-378.

[17]蘇婷婷，隋龍.P63蛋白、芳香酶P450及類固醇生成因子1在子宮內膜息肉中的表達及意義[J].中華婦產科雜志，2014，49（8）：604-608.

[18]Tantbirojn P，Triratanachat S.Detection of PTEN immunoreactivity in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma[J].J Med Assoc Thai，2008，91（8）：1161-1165.

[19]程佳，楊曉龍，尋志杰，等.卵巢上皮性癌中p-AKT、PI3K和PTEN蛋白的表達及意義[J].河北醫藥，2014，36（4）：501-504.

[20]Salina L，Carracedo A，Pandolfi PP.Tenets of PTEN tumor suppression[J].Cell，2008，133（3）：403-414.

[21]覃麗淵，孫燕.PTEN、PI3K、AKT蛋白在子宮內膜息肉中的表達及意義[J].廣東醫學，2018，39（9）：1639-1671.

[22]鐘長曄，蔣鳳艷.PTEN蛋白在子宮內膜息肉中的表達研究[J].廣西醫科大學學報，2015，32（2）：254-256.

[23]趙桂鳳，張艷紅.PTEN和C-erbB-2蛋白在子宮內膜癌的表達及臨床意義[J].中國優生與遺傳雜志，2013，21（6）：39-40.

[24]侯國勝，馮晨.PTEN在60例子宮內膜癌中的表達及意義[J].農墾醫學，2012，34（1）：26-28.

（收稿日期：2018-10-09? 本文編輯：任秀蘭）