非諾貝特聯合熊去氧膽酸治療熊去氧膽酸應答不佳原發性膽汁性膽管炎療效觀察

柳俠平 蘇林紅 歐陽欽

原發性膽汁性膽管炎（Primary biliary Cholangitis，PBC），又名原發性膽汁性肝硬化，是一種緩慢進展的、自身免疫紊亂相關的慢性膽汁淤積性肝病，血清學檢查多個抗體尤其是抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）陽性，肝功能異常以堿性磷酸酶（ALP）、γ丙氨酰轉移酶（γGT）、黃疸升高為主，免疫球蛋白M（IgM）多下降，最終部分患者可進展至肝硬化失代償期或肝衰竭[1]。熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前治療PBC的一線藥物，但多個研究指出約三分之一PBC患者對UDCA應答不佳，且加大UDCA劑量也不能增加療效[2]。UDCA應答不佳的PBC患者，肝衰竭及肝移植率將顯著提高，此類患者的補救治療措施的選擇尤為重要。PBC多伴有脂質代謝異常，故本研究選用非諾貝特聯合UDCA治療UDCA應答不佳PBC患者，并對其臨床資料進行分析與總結。現報道如下。

表1 兩組原發性膽汁性膽管炎患者治療前后肝功能、血脂比較

表1 兩組原發性膽汁性膽管炎患者治療前后肝功能、血脂比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；ALT：谷丙轉氨酶;AST：谷草轉氨酶；ALP：堿性磷酸酶；γ-GT：γ 丙氨酰轉移酶；TBIL：總膽紅素；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；對照組采用一般治療，并口服熊去氧膽酸，治療組在對照組的基礎上加用非諾貝特膠囊

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后n ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L） γ-GT（U/L）TBIL（umol/l）TC（mmol/L）TG（mmol/L）15 74.50±38.27 32.32±17.69*△84.24±46.37 42.32±23.94*△283.33±79.31 134.08±29.67*△262.42±168.48 98.08±78.34*△48.32±28.92 31.06±17.68 6.12±1.54 3.23±1.16*△2.70±0.88 1.36±0.42*△15 62.36±33.67 36.25±18.48 74.67±36.86 52.75±37.75 262.87±84.25 158.58±72.30*206.68±146.12 110.83±53.83*52.48±32.89 47.45±36.13 6.37±2.40 5.03±1.68 2.21±1.32 1.78±1.04

1 臨床資料

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2018年2月浙江省溫州市中醫院肝病科門診及病房診治的UDCA應答不佳的PBC患者30例，均為肝硬化代償期，按照隨機數字表分為治療組和對照組，各15例。本研究經本院倫理委員會審核通過，患者及家屬自愿參加本實驗，簽署知情同意書。

1.2 入組、排除標準 入組標準：診斷符合美國肝病協會（AASLD）2009年制定的PBC診斷指南標準[3]，曾口服UDCA最少1年，仍未符合巴黎標準I[4]，診斷為UDCA應答不佳者。排除標準：（1）肝硬化失代償期，肝衰竭，合并其他自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損害，肝臟惡性腫瘤；（2）資料不全，不配合隨訪，依從性差；（3）嚴重心肺腎功能不全或精神障礙患者；（4）近1個月內使用其它藥物治療PBC，影響試驗結果的患者；（5）對試驗所用的藥物過敏的患者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均采用相同的一般治療，即戒煙、戒酒，清淡飲食，適當休息，避免重體力勞動及避免服用損肝藥物。對照組給予口服UDCA（商品名：優思弗，規格：250mg，批號H20100502，德國Losan Pharma 1GmbH制藥公司），按體質量1次10mg/kg，分2～3次口服。治療組在對照組的基礎上，加用非諾貝特膠囊（商品名：非諾貝特，規格：160mg，批號H20059148，上海愛的發制藥有限公司），1次160mg，1天1次，口服。療程共6個月。

2.2 觀察指標 觀察并記錄治療前后的血常規、肝腎功能、血脂、肌酸激酶、免疫球蛋白M（IgM）、γ球蛋白比例等。治療期間不良反應的觀察，如嚴重肝功能不全、肌肉酸痛、胃腸功能紊亂、皮疹等。

2.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計數資料用例數或率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般資料比較 治療組男3例，女12例；年齡 37～72 歲，平均（53.77±11.58）歲；病程 3～8年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血癥 10例。對照組男 1例，女 14例；年齡 42～68歲，平均（55.25±6.50）歲；病程 4.6～9 年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血癥11例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組患者治療前后肝功能、血脂比較 治療后，對照組 ALP、γGT 有改善（P＜0.05）；治療組谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、ALP、γGT、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）均明顯下降（P＜0.05），與對照組相比差異有統計學意義（P＜0.05），總膽紅素（TBIL）較治療前有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

3.3 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例相比較，差異均無統計學意義，P＞0.05。見表 2。

表2 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例比較

表2 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例比較

注：IgM：免疫球蛋白M；對照組采用一般治療，并口服熊去氧膽酸，治療組在對照組的基礎上加用非諾貝特膠囊

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后例數15 IgM（g） γ球蛋白比例（%）2.83±1.3 2.53±1.24 21.96±1.99 20.23±2.79 15 4.78±2.97 4.43±2.93 23.90±2.14 21.59±2.99

3.4 安全性評價 本研究共納入30例患者，均按要求完成治療，治療組1例患者因運動后出現肌酸激酶輕度升高，無明顯肌肉酸痛，休息后復查降至正常。兩組患者治療前后血常規、腎功能均無明顯異常，不良反應發生上差異無統計學意義（P＜0.05）。

4 討論

PBC患者淤積的細胞毒性膽汁酸會引起肝細胞增殖、損傷，最終導致肝細胞凋亡、膽汁性纖維化、肝硬化[5]。其治療目的是逆轉損傷膽管炎癥，緩解癥狀，減輕生化學異常，阻止疾病的進展。UDCA是PBC的推薦用藥，作用機制有以下幾點：（1）降低膽汁酸的毒性，減少膽管上皮細胞中疏水性膽汁酸的濃度；（2）刺激膽汁酸和膽汁分泌；（3）誘導膽汁酸的細胞凋亡，保護肝細胞[6]。但臨床仍有部分患者對UDCA應答不佳，病情快速惡化進展，補救方案如何選擇成為當前研究熱點。

非諾貝特是常見降脂藥，是人工合成的過氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）的配體，作用機制涉及到各種脂質和蛋白表達的調節，包括（1）激活PPARα，增加磷脂進入膽汁，減少疏水性膽汁酸的細胞毒性，減少膽管上皮細胞的破壞，從而減輕炎癥，保護肝細胞[7]；（2）下調膽固醇7α羥化酶（膽汁酸合成的限速酶），影響膽汁酸的代謝；（3）使血漿INF-γ、TNF-α水平及CRP含量明顯下降[8]，發揮抗炎功效；（4）通過自噬途徑的銜接蛋白p62誘導Keap1的降解和 Nrf2 活化，抗氧化應激[9]；（5）降低 IL-1β 誘導中性粒細胞趨化因子（IL-8和ENA-78）的產生，發揮抗炎作用[10]。

本研究結果中，對照組ALP、γGT下降，考慮與療程延長，UDCA持續作用，影響膽汁酸代謝、調節肝臟免疫從而發揮療效有關；治療組ALT、AST、ALP、γGT、TC、TG 均明顯下降（P＜0.05），考慮與非諾貝特減輕細胞炎癥、抗氧化、調節脂質代謝有關，TBIL較前有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）。此研究中，兩組患者治療前后IgM、γ-球蛋白比例改善均不明顯，可能因療程較短，免疫調節功能未能完全顯效，仍需繼續監測。

綜上所述，對UDCA應答不佳PBC患者而言，聯合非諾貝特治療療效優于繼續UDCA單藥治療。但仍待臨床進一步擴大病例數及延長治療時間加以證實。此外，能否早期就選擇非諾貝特聯合UDCA治療PBC患者，早期聯合能否提高應答率，這些都值得進一步探討。