補腎活血復方對照非甾體類抗炎藥治療膝骨關節炎的系統評價

詹 倩胡廣操王敏龍 張夢嬌 沈欽榮

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關節軟骨變性、破壞及骨質增生為病理變化，疼痛、關節僵硬、腫脹畸形等為臨床表現的膝關節疾病，在我國患病率高達到18%，且隨著年齡增長而升高[1-2]。目前，西醫主要采用國際指南推薦[3]的非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治療，雖然療效確切，但大量長期服用存在一定的不良反應[4]。中醫認為，腎精虧虛是導致KOA的根本原因，瘀血阻絡為其致病關鍵[5]，常以補肝腎活血復方加減治療，其臨床療效及安全性得到了大多數中醫的肯定。同時，有基礎研究證實該類方同樣具有抗炎及軟骨保護的作用[6-7]。本研究將就兩者的臨床療效及安全性展開系統評價，為補腎活血復方對照非甾體類抗炎藥治療膝關節炎的臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 （1）研究類型：所有口服補腎活血復方中藥對照非甾體類抗炎藥，以及補腎活血復方中藥結合非甾體類抗炎藥對照非甾體類抗炎藥，治療KOA的隨機對照或半隨機對照臨床試驗。（2）干預措施：試驗組為口服補腎活血復方中草藥（中藥復方、中成藥復方），對照組為非甾體類抗炎藥；或試驗組為補腎活血復方中藥結合非甾體類抗炎藥，對照組為非甾體類抗炎藥。（3）研究對象：符合美國風濕病學會制定的膝骨關節炎診斷標準或中華醫學會骨科學分會制定的《骨關節炎診治指南》或中華醫學會風濕病學分會制定的《骨性關節炎臨床診療指南》。（4）主要指標：總體有效率、不良反應發生率。次要指標：視覺疼模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分（The Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、膝關節呂斯霍爾姆（Lysholm）評分。（5）排除標準：重復發表的文獻；數據資料不全或錯誤，統計學方法缺失或錯誤，聯系作者無果的研究；會議論文。

1.2 資料檢索 計算機檢索數據庫包括CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM。檢索時限至2018年 6月30日。中文以“膝骨性關節炎、膝關節炎、骨關節炎、退行性關節疾病、痹證”為檢索詞進行文獻檢索。以CNKI為例，檢索式為：SU=（‘膝骨性關節炎’+‘膝關節炎’+‘膝骨關節炎’+‘膝關節骨性關節炎’+‘膝關節骨關節炎’）OR SU=（‘骨性關節炎’+‘骨關節炎’+‘痹證’+‘關節退變’+‘退行性關節疾病’）AND FT=（‘膝’+‘膝關節’）。

1.3 文獻篩選 將每個數據庫獲得的參考文獻導入NoteExpress3.1后剔除重復文獻。然后閱讀文章標題及摘要，排除非隨機或半隨機臨床對照試驗。同時初步刪除干預措施或對照措施不符合要求的文獻。再通過閱讀全文，將提及組方原則為補腎活血法的文獻納入研究。

1.4 質量評價與資料提取 由2位研究者獨立閱讀并篩選文獻、提取數據，交叉核對，并評價文獻質量，如遇分歧，則由雙方討論達成一致或交由第三方判定。文獻方法學質量評價依據Cochrane Handbook評價標準，內容包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整結局資料、選擇性報告結果、以及其他潛在的對結果真實性的產生影響的因素等。資料提取數據，主要包括文獻基本信息（標題、第一作者、發表年份）、研究相關信息（患者一般資料、中醫證候分型、干預措施、療效判定指標、療程等）。

1.5 統計學分析 運用RevMan5.3軟件進行統計分析。效應量為計數資料，采用相對危險度（RR）；計量資料，采用標準化均數差（SMD），兩者均計算95%可信區間。異質性定性分析采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.10；異質性定量分析采用I2表示。當納入文獻存在方法學異質性時，需進行敏感性分析；當具有臨床及方法學同質性，且無統計學異質性，則選擇固定效應模型進行合并分析；若存在統計學異質性，需進一步查找異質性來源，如由臨床異質性所致，則進行亞組分析，非臨床原因，用隨機效應模型合并分析。如文獻無法進行Meta分析時，采用描述性分析定性評價。對不完整數據行ITT分析以進一步驗證證據的可靠性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依據檢索詞各數據庫初檢出文獻27773篇，初步排除綜述、動物實驗、藥理研究等獲得文獻3452篇，剔除重復文獻后獲2281篇，經過標題、摘要初篩及全文閱讀復篩后，最終納入隨機對照或半隨機對照臨床試驗17篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入隨機或半隨機臨床對照試驗17個[8-24]，研究對象1631例，平均年齡大于50歲，均報告組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴重程度上差異無顯著性意義。干預措施為中藥湯劑對照西藥片劑或膠囊以及中藥湯劑聯合西藥對照西藥片劑或膠囊。納入文獻基本特征見表1，中藥復方主要藥物組成見表2。

2.3 文獻質量評價 17個納入研究均提及隨機分配受試者，其中3個研究[13-14，10]按照就診順序“隨機分配”，6 個研究[8，10，20-21，23-24]參照隨機數字表分配，無研究提及隱蔽分組和盲法，1個研究指出無脫落病例[14]。除2個研究[23-24]采用經典傳統方而無法判斷是否有其他偏倚之外，其余均為自擬方或自擬加減傳統方，可能存在利益相關性，因此均認定為高風險，見圖2。

2.4 療效評價 （1）總有效率：所有納入文獻均對有效率進行了報告，依據對照藥物的種類進行亞組分析，結果顯示補腎中藥復方與非選擇性環氧化酶（COX）抑制劑、選擇性環氧化酶2（COX-2）抑制劑及COX-2特異性抑制劑相比較無明顯差異，合并后的結果顯示補腎活血中藥復方與非甾類抗炎藥療效相似 [總有效率：RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P＞0.05]（如圖3）。而補腎活血復方聯合非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑的療效均優于單純運用此兩類西醫，合并后結果顯示，中西結合組療效優于單純運用西藥[總有效率：RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.05]。（2）不良事件共有6個研究報道了不良事件，均以胃腸反應為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經停藥或對癥治療后均能緩解[4，7-8，11-15]?？紤]各研究間的療程差異以及非甾體抗炎藥種類的差異可能造成臨床異質性，僅做描述性分析。從表3可以看出非選擇性COX抑制劑不良事件發生率均高于補腎復方中藥，而COX-2特異性抑制劑與中藥比較各研究間結論不同。

2.5 膝關節VAS評分和功能評分 共有2個研究使用VAS評分、1個研究使用WOMAC評分、3個研究使用Lysholm評分，由于對照組西藥種類不同，僅做描述性分析，見表4。

3 討論

《素問·逆調論》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也?！∶还潜?，是人當攣節也?！蹦I藏精，主骨生髓，腎精虧損，骨髓化源不足，可致筋燥失養，攣縮而急，發為骨痹?！峨s病源流犀燭》中指出：“痹者，閉也。三氣雜至，壅蔽經絡，血氣不行，不能隨時祛散，故久而為痹。”KOA發病日久，留邪與氣血津液相搏結，而致經脈痹阻，血氣不通則痛，表現為關節功能活動不利，腫脹變形。因此，對其治療采用補腎活血之法一直為大多數中醫遵從，現代研究也頗多，尤其是采用臨床隨機對照試驗的報道從2000年后逐年增長。然而，本研究實際納入的文獻數量偏少，主要原因在于剔除了統計方法描述不明確的試驗研究，以提高系統評價的內部真實性。

表1 各納入研究的基本特征

表2 補腎活血復方組成分析

圖2 納入研究偏倚風險圖

圖3 補腎活血復方與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

同時，為進一步避免臨床異質性，本研究考慮到非甾類抗炎藥的使用時間與不良事件間可能存在的相關性以及對COX抑制特性，預行亞組分析，遺憾的是由于數據不充分，僅做描述性分析。當前對非甾體抗炎藥的研究表明，在胃腸道不良反應方面，所有非甾體類抗炎藥均增加上消化道并發癥風險[4]，但羅美昔布比萘普生和布洛芬發生率低[25]；在心血管系統不良反應方面，所有非甾體抗炎藥包括萘普生，均被發現與急性心肌梗死的風險增加有關，但塞來昔布低于羅非昔布[26]；在急性腎損傷方面，非選擇性COX抑制劑比選擇性COX-2抑制劑的風險高[27]。倘若研究者在選擇陽性對照藥物時考慮這些因素，將有助于進一步提高證據質量。

對于兩者的總療效比較，本研究結果顯示，補腎活血中藥復方總有效率與非甾類抗炎藥相似，這與之前的研究結果不同[28-29]。分析其原因可能是剔除了部分低質量文獻影響了數據。而倘若在非甾體類抗炎藥的基礎上加用補腎活血中藥復方，結果顯示中西結合療效優于單純使用西藥。當前動物試驗研究提示，補腎活血復方可降低關節液中白細胞介素1β等炎癥因子的含量從而抑制炎癥反應[30]；能通過調控Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路保護或修復軟骨細胞的完整性，重塑細胞的衰老平衡穩態，延緩軟骨病損，或增強軟骨修復能力，促進關節康復[31]。同時，網絡藥理學及生物信息學研究提示，補腎活血復方具有多成分、多靶點的特點，通過泛素介導的蛋白水解、雌激素信號轉導通路、甲狀腺激素信號通路、DNA復制及內質網中的蛋白加工等多條信號通路，從促進軟骨細胞凋亡和抑制軟骨細胞增殖兩方面發揮治療KOA的作用[32]。這些基礎研究結果的相互佐證，也為以上結論提供了一定的依據。

圖4 補腎活血復方聯合非甾體類抗炎藥與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

表3 不良反應比較研究具體結果

表4 膝關節功能評分比較研究具體結果

本研究也存在一定的不足。按照循證醫學的評價標準，納入的文獻質量普遍很低，集中于未進行隱蔽分組，無法使用盲法，以及統計報告不規范等，最終進行總有效率Meta分析的僅17篇，樣本量較小，發生偏倚的可能性很大，尚需更多、更符合規范的臨床試驗數據支撐。建議今后的相關中醫藥臨床試驗在“中國臨床試驗注冊中心”進行注冊，并參照《中藥復方臨床隨機對照試驗報告規范2017：CONSORT聲明的擴展、說明與詳述》對研究進行報道，以進一步提高系統評價的質量。