中藥熏洗聯合甲鈷胺治療化療致周圍神經病變臨床觀察

李海金 陳亞男 董 良 葛麗娜

全身化療是惡性腫瘤主要治療方法之一，而多種化療藥物可引起周圍神經異常，稱為化療致周圍神經病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），引起CIPN常見的化療藥物有紫杉類、鉑類和長春堿類等，主要損傷感覺神經，少有運動神經和自主神經受損，表現為四肢末端麻木、針刺和觸電感，常伴有疼痛癥狀，往往經久不愈，持續數月或數年，維生素治療并不理想，嚴重影響患者生活質量[1-2]。中醫中藥在神經性疾病治療方面歷史悠久，通過調理氣血、通經活絡，改善周圍神經血液循環糾正缺血缺氧，能夠確切降低化療藥物的神經毒性[3]。我們應用中藥熏洗聯合甲鈷胺口服治療CIPN療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月—2016年12月浙江省紹興市中心醫院腫瘤內科收治的惡性腫瘤CIPN患者144例，隨機數字表法分為研究組和對照組，各72例。

1.2 入組標準 依據美國國立癌癥研究所通用神經毒性診斷與療效評價標準NCI-CTCAE V4.0版[4]。納入標準：（1）有病理學證據證實為惡性腫瘤；（2）經含紫杉類、鉑類或長春堿類全身化療后出現CIPN癥狀，包括手足麻木、刺痛、感覺過敏或四肢無力等感覺和運動異常；（3）年齡大于18周歲；（4）有良好的語言交流能力和文字書寫能力；（5）自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他引起周圍神經病變的疾病；（2）伴有腫瘤腦轉移、脊髓壓迫神經所致的肢體癥狀；（3）存在認知障礙或精神疾病，無法進行語言溝通。

1.3 中醫辨證分型 依據《惡性腫瘤中醫診療指南（2014年版）》[5]進行中醫辨證分型：氣虛血瘀證：舌淡暗，苔薄白，脈細澀，感乏力；陽虛寒凝證：舌暗，苔白滑，脈弦緊，感畏寒、手足發涼；痰濕內蘊證：舌紅暗，苔厚膩，脈弦滑，感肢體困重、口膩多痰、納呆；陰虛內熱證：舌紅，苔少，脈細數，感口燥咽干、潮熱或煩熱。

1.4 治療方法 對照組給予甲鈷胺片（衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字：H20143107）0.5mg，每天3次，口服，治療12周評價療效。研究組甲鈷胺用法同對照組，同時聯合中藥熏洗治療。藥方：艾葉30g，紅花 15g，赤芍 30g，當歸、細辛、肉桂、川芎、桂枝、干姜各15g，川牛膝30g，每次14帖送煎藥室按規范程序煎制，密封分裝28包，每包250mL，使用電動控溫熏洗器，加入上述中藥一包加水2000～3000mL，水位超出手/足感覺異常平面3～5cm，加熱至42℃～44℃，患者把雙手/足放入水中熏洗30min至全身微汗，每天2次，連續2周停1周，12周評價療效。

表1 兩組化療致周圍神經病變患者治療前后分級比較[例（%）]

1.5 觀察指標 依據美國國立癌癥研究所—藥物常見毒性分級標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）[6]觀察兩組患者治療 12周后的CIPN分級變化：0級：無異常表現；1級：無癥狀，深腱反射缺失或感覺異常，日常活動正常，無需處理；2級：有中度癥狀，復雜日常活動受限；3級：有重度癥狀，基本日常活動受限，需借助輔助工具；4級：威脅生命，需要緊急處理；5級：死亡；依據CIPN分級下降1級及以上為有效，評估不同程度CIPN患者的近期療效。依據視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）[7]觀察兩組患者治療12周后的疼痛程度變化：0分為無痛；1～3分為輕微痛能忍受；4～6分為疼痛影響睡眠；7～10分為疼痛強烈難。

1.6 療效標準 依據美國國立癌癥研究所通用神經毒性診斷與療效評價標準NCI-CTCAE V4.0版[4]，觀察兩組患者治療12周后的近期療效：顯效：癥狀指數減少≥90%；有效：癥狀指數減少31%～89%；無效：癥狀指數減少≤30%；顯效+有效為有效率（RR）。

1.7 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件包進行統計學分析，計量資料采用（s） 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究組72例，男51例，女 21例，年齡 29～77 歲，中位年齡（56.50±7.10）歲；病程 2～17 個月，中位病程（7.60±1.40）個月；大腸癌35例，胃癌13例，肺癌11例，卵巢癌6例，乳腺癌7例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑49例，紫杉類19例，長春堿類4例；中醫辨證：氣虛血瘀證29例，陽虛寒凝證22例，痰濕內蘊證12例，陰虛內熱證9例。對照組72例，男47例，女25例，年齡30～79歲，中位年齡（57.5±6.50）歲；病程 3～18 個月，中位病程（7.40±2.20）個月；大腸癌 32例，胃癌 16例，肺癌12例，卵巢癌7例，乳腺癌5例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑47例，紫杉類23例，長春堿類2例；中醫辨證：氣虛血瘀證32例、陽虛寒凝證19例、痰濕內蘊證11例、陰虛內熱證10例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者近期療效比較 研究組72例中顯效38例（52.78%），有效 21例（29.16%），無效 13例（18.06%），RR 59例（81.94%）；對照組72例中顯效23例（31.94%），有效 20例（27.78%），無效 29例（40.28%），RR43例（59.72%）。兩組近期療效比較差異有統計學意義（χ2=8.605，P=0.003）。

2.3 兩組患者治療前后CIPN分級變化比較 兩組患者治療后CIPN分級較治療前均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組治療后與對照組比較降級更加顯著，差異有統計學意義（χ2=8.412，P=0.038），見表 1。

2.4 兩組患者不同CIPN分級的近期療效比較 研究組 1級 RR 91.67%（22/24），2 級 RR 77.42%（24/31），3 級 RR 76.47%（13/17），總 RR 81.94%（59/72）；對照組 1級 RR 77.78%（21/27），2級 RR 58.62%（17/29），3 級 RR 31.25%（5/16），總 RR 59.72%（43/72），兩組3級RR、總RR比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療前后VAS疼痛評分比較 兩組患者VAS疼痛評分治療后較治療前均有明顯下降，研究組與對照組比較下降更加顯著，差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組化療致周圍神經病變患者VAS疼痛評分治療前后有效率比較[例/例（%）]

2.6 兩組患者不同中醫證型療效比較 研究組氣虛血瘀證、陽虛寒凝證和痰濕內蘊證患者療效較好，陰虛內熱證患者療效較差，組內比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組不同中醫證型患者療效無顯著性差異（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組化療致周圍神經病變患者不同中醫證型療效比較[n（%）]

3 討論

CIPN是惡性腫瘤化療常見不良反應，不同藥物發病機制和嚴重程度也不完全相同，臨床治療方法和療效千差萬別[8]。紫杉類是肺癌、乳腺癌和卵巢癌最常用的化療藥物，能夠使感覺神經元和脊髓中的ROS濃度增加，誘導感覺軸突的線粒體腫脹，致末梢神經炎性變，出現周圍神經麻木和刺痛[9]。鉑類主要包括奧沙利鉑和順鉑，CIPN機制是引起周圍感覺神經軸突蛻變和內皮神經纖維的丟失，并可增加炎性因子IL-6、TNF-α等導致痛覺感受器敏感化[10]；但兩者也有區別，奧沙利鉑是在結構上加入了草酸，其神經毒性加重，具有手腳麻木、刺痛伴有痛性痙攣和遇冷加劇的特點[11]。長春堿類可引起神經元線粒體的結構改變誘發凋亡通路的激活，導致膠質細胞神經興奮性的改變和功能障礙，屬劑量限制性毒性，表現為手腳麻木、腱反射遲鈍或消失[12]。CIPN臨床治療主要包括維生素和非甾體抗炎藥，最常用就是甲鈷胺肌肉注射或口服，甲鈷胺是一種內源性輔酶B12，參與一碳單位循環，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉甲基反應過程中促進神經元核酸和蛋白質合成，修復神經組織[13]。

周圍神經病變歸屬中醫“痹癥”范疇，CIPN的基本病機為化療藥物毒性侵襲致經絡氣血不通，痰凝血瘀，傷及人體陽氣，中醫中藥是以辨證論治，通陽行痹、活血通絡、補益氣血、化痰祛濕為治則[14]。中藥熏洗局部濃度高，且避免口服中藥的肝腎代謝負擔，中藥熏洗經濟、方便、無毒副作用，療效顯著，容易被廣大患者接受[15]。

本研究采用的中藥方肉桂補守元陽、溫暖脾胃、除散寒積、通利血脈；干姜、艾葉、桂枝通陽溫經散寒通；紅花、當歸、川芎、赤芍活血化瘀通經；川牛膝活血利水直引下肢；細辛行善走竄、散寒入絡、溫經止痛、能通達上下；全方以散寒溫陽、化瘀通經為主，氣味辛香，穿透力較強，水煎劑經皮膚吸收良好，無明顯過敏反應，對改善肢端末梢微循環，防治化療相關性周圍神經病變結果滿意，相比單一甲鈷胺口服治療CIPN臨床療效顯著提高（P＜0.05），CIPN分級和VAS評分明顯下降。與徐巍等[16]報道足浴循經法治療化療后末梢神經炎足浴組與西藥組總有效率（P＜0.05）比較結果相近；與李元青等[3]報道口服中藥顆粒劑治療化療所致周圍神經病變相比CIPN分級和VAS評分觀察療效提高；顯示中藥熏洗治療經濟、方便、無口服相關毒副作用，局部血藥濃度高療效滿意。研究還發現，研究組主要是著眼于“寒凝血瘀”這一基本病機，對不同證型的入組對象均采用該同一方劑中藥熏洗治療，氣虛血瘀證、陽虛寒凝證和痰濕內蘊證患者療效較好，陰虛內熱證患者療效欠佳，組內比較差異有統計學意義，而對照組單用甲鈷胺治療不同中醫證型患者療效無顯著性差異。