復方左炔諾孕酮聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征臨床觀察

黃曉梅

作者單位：北京水利醫院婦科，北京 100036

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見的內分泌紊亂和代謝失調性疾病，臨床主要表現為月經失調、高雄激素的臨床表現、不孕和肥胖。目前病因不明，治療PCOS的方法有諸多報道［1-9］，我們應用復方左炔諾孕酮聯合二甲雙胍治療PCOS，取得了很好的療效。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年3月至2018年2月在北京水利醫院門診就診的PCOS病人58例，年齡范圍為18～35歲，臨床均有月經稀發或閉經。PCOS的診斷標準：（1）稀發排卵或無排卵。（2）雄激素水平升高的臨床表現和或高雄激素血癥。（3）卵巢多囊樣改變。三項中符合任何兩項，并除外其他引起高雄激素血癥的疾病者。入選標準：（1）無內科合并癥，特別是甲狀腺疾病、腎上腺疾病、血栓性疾病。（2）無高泌乳素血癥、肝腎功能無異常、不吸煙、不嗜酒。（3）3個月內未應用激素藥物。（4）所有病人自愿參加并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1用藥方案 于月經周期或撤退性出血的第1天開始口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20023370，每片500 mg）每日2次，每次1片早晚餐前服用，按28 d為1個月經周期，共服用3個月經周期。與服用二甲雙胍同一天開始口服復方左炔諾孕酮片（21+7）避孕藥（華中藥業股份有限公司生產，國藥準字H19983159），每盒含21片白色活性片（每片含左炔諾孕酮0.15 mg、炔雌醇0.03 mg）、7片粉色安慰片（僅含蔗糖、沒有活性成分），每晚睡前服1片，同一時間，先服白片再服粉片服完28片后接著服下一盒，不管是否還在出血不間斷，共服3個月經周期。用藥期間保持運動及飲食習慣。

1.2.2觀察方法及指標 治療前、后測定：（1）月經情況、體質量指數（BMI）和腰臀比（WHR），同時觀察藥物的副作用。（2）月經周期第3天晨9點前，空腹靜脈采血測定空腹血糖（FSG）、空腹胰島素（FINS）、促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、泌乳素（PRL）、肝腎功能。（3）口服糖耐量試驗和同步胰島素釋放試驗。胰島素曲線下面積（Ins-Auc）＝0.25（空腹值）+0.75（60分值）+0.5（120分值）。（4）B超測量卵巢的體積。

1.3 統計學方法數據結果以±s表示，采用SPSS 12.0進行統計學分析。

2 結果

2.1 治療后臨床癥狀的改善有3例不能耐受退出試驗，55例完成了療程。55例病人月經恢復正常規律（100%），27例多毛、痤瘡癥狀明顯減輕。

2.2 治療前后一般指標的比較55例完成療程的病人治療后BMI，WHR，卵巢體積均有所下降，配對t檢驗顯示BMI由（25.29±1.52）kg/m2降至（22.57±0.57）kg/m2，差異有統計學意義（t＝14.83，P＜0.01）；WHR治療前后分別為0.83±0.01和0.73±0.00，差異有統計學意義（t＝227.95，P＜0.01）；卵巢體積治療前后分別為（10.52±0.32）cm2和（5.31±0.15）cm2，差異有統計學意義（t＝126.25，P＜0.01）。

2.3 治療前后 LH、T、LH/FSH、F-Ins、Ins-Auc、FSH的變化治療后黃體生成素（LH）、睪酮（T）、空腹胰島素（F-Ins）、胰島素曲線下面積（Ins-Auc）、LH/FSH的比值均分別下降，通過配對t檢驗顯示其與治療前相比均差異有統計學意義，P＜0.01。而卵泡刺激素（FSH）治療前后差異無統計學意義（t=1.59，P＝0.118）。見表1。

表1 多囊卵巢綜合征55例治療前后生殖激素和胰島素相關指標的變化/xˉ+s

2.4 不良反應治療初有1例服復方左炔諾孕酮片頭痛、有2例服二甲雙胍片嚴重腹瀉，3例均不能忍受退出試驗，其余有5例輕微惡心、腹瀉，改餐后服藥癥狀減輕堅持完成了療程，治療后復查肝、腎功能均正常。

3 討論

PCOS是一病因復雜、臨床表現多樣的綜合征，主要為無排卵和高雄激素血癥，卵巢內過多的雄激素對卵泡成熟有抑制作用［10］。病人出現月經量少、稀發、沒有規律或閉經，多毛、痤瘡，肥胖。其原因可能是PCOS病人的垂體對促性腺激素釋放激素（GnRH）敏感性增加，分泌過量的LH，刺激卵巢間質、卵泡膜細胞分泌過量的雄激素。卵泡內高雄激素抑制卵泡成熟，不能形成優勢卵泡，但卵巢中的小卵泡仍能分泌一定量的E2，加之雄烯二酮在外周組織芳香化酶作用下轉化為雌酮（E1），形成高雌酮血癥，持續分泌的E1和一定水平的E2作用于下丘腦及垂體，對LH分泌呈正反饋，使LH分泌的幅度及頻率增加，呈持續高水平，無周期性，不形成月經中期的LH峰，所以無排卵發生［11］。因為無排卵，子宮內膜長期受雌激素刺激，內膜持續增生易發生子宮內膜單純性增生、復雜性增生、甚至出現不典型增生和子宮內膜癌。大量研究表明多數PCOS病人存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，過高的胰島素使作用于病人垂體的胰島素受體，可增強LH釋放并促進卵巢和腎上腺分泌雄激素，同時又通過抑制肝臟性腺結合球蛋白合成，使游離睪酮增加，高雄激素則使得病人的卵泡正常發育受到阻礙，導致無排卵。因此在臨床中經常將增加胰島素的敏感性或降低胰島素抵抗作為治療手段［12］。

本研究采用復方左炔諾孕酮（21+7）避孕藥聯合二甲雙胍治療PCOS。21+7避孕藥中的主要成分是左炔諾孕酮（LNG）和炔雌醇（EE）。LNG屬于甾烷，具有強大的孕激素活性同時有與雄激素受體結合的能力［13］，起到抗擊雄激素的作用。EE可令性激素結合球蛋白增多，降低血液中游離睪酮數量，進而降低雄激素的生理效應［14］。LNG和EE復方應用增強了抗雄激素的效果。因此21+7避孕藥可以治療痤瘡，調節月經、抑制子宮內膜增生、保護子宮內膜、預防子宮內膜癌發生。陸湘等［15］報道的達英-35對非肥胖、非胰島素抵抗PCOS胰島素敏感性的影響一文中發現：達英-35治療后無論是空腹還是糖負荷后的胰島素都較治療前明顯升高。因此單用避孕藥治療PCOS有加重胰島素抵抗和肥胖的風險。鹽酸二甲雙胍是臨床中提高胰島素敏感性常用的降糖雙胍類藥物，它通過增加病人外周組織對葡萄糖的吸收及利用來改善體內糖代謝，從而抑制肝糖原、提高胰島素敏感性［16］。

本研究顯示復方左炔諾孕酮聯合二甲雙胍治療后LH、T、F-Ins、Ins-Auc、LH/FSH的比值均分別下降；55例完成治療的病人月經全部恢復規律，多毛、痤瘡者癥狀明顯減輕；治療后BMI、WHR明顯降低，卵巢體積明顯縮小。本研究表明復方左炔諾孕酮和二甲雙胍聯合治療PCOS有協同和互補作用，能顯著改善病人體內激素失調狀況和降低血糖。可以預防PCOS的遠期風險子宮內膜癌，同時有減肥作用。兩藥聯合應用短期內未出現嚴重不良反應，長期使用有無風險值得進一步研究探討。