周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效研究

陳磊，曹宏文，高人杰，郁超，何曉鋒，趙友康，孫鵬，周智恒，龔華，王丹，馮懿賡

作者單位：上海中醫藥大學附屬龍華醫院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌（Prostate cancer，PC）是男性常見的惡性腫瘤，每年大約有25萬新發病例，在歐美國家發病率最高，在美國，PC是腫瘤相關性死亡的第2常見性疾病［1］。近二十年來，隨著我國居民生活水平的提高，PC的發病率迅速上升，成為我國發病率增加最快的腫瘤。去勢抵抗性前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）作為PC中的一種，主要是指雄性激素水平較低，或已經達到去勢水平但病情仍有進展的PC病人［2］。臨床上主要通過內分泌加化療治療CRPC，雖短期有效，但一旦去勢抵抗后，其治療效果不明顯，且對病人副作用大，嚴重降低其生存質量，平均生存周期為2～3年［3-4］。

近年來，隨著中醫藥對PC治療的廣泛運用和研究，由上海中醫大學附屬龍華醫院泌尿男科教授周智恒創立的“周氏芪凌湯”，其具有益氣活血、祛瘀散結等功效，對PC的治療特別是對CRPC的治療表現出較好的臨床療效［5］。而艾迪注射液是由人參、黃芪、刺五加、斑蝥組成，現代藥理研究證明，其具有免疫調節和抗癌雙向作用。適應于原發性肝癌、肺癌、腸癌、泌尿系統腫瘤等多種腫瘤的治療及術后的鞏固，能提高病人免疫功能。為進一步探析兩種藥物聯合使用的臨床療效，現選取51例CRPC病人作為研究對象，進行匯總報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象為2016年1月至2017年6月間于上海中醫藥大學附屬龍華醫院住院治療的51例CRPC病人，所有病人均經組織病理學確診為PC，并符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014版）中制定的相關標準。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。病人知情并簽署知情協議書。入組標準：（1）愿意接受中藥和中藥制劑治療者；（2）血漿睪酮水平＜50 ng/mL；（3）臨床分期≥M1b，并均行手術或藥物去勢（包括雙側睪丸切除及全雄激素阻斷治療）。排除標準：（1）非CRPC病人；（2）肝腎功能受損病人；（3）精神障礙不能給予充分配合研究者；（4）對“周氏芪凌湯”及艾迪注射液過敏者。雙盲法將上述病人隨機分為兩組，其中對照組25例，采用艾迪注射液治療；聯合組26例，采用周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療。兩組病人的一般資料如表1所示，差異無統計學意義（P＞0.05），研究具有可比性。

表1 去勢抵抗性前列腺癌51例一般資料分組比較

1.2 方法所有病人均進行常規治療，包括雙側睪丸切除及全雄激素阻斷治療。其中去勢藥物用法：醋酸戈舍瑞林3.6 mg（阿斯利康制藥有限公司，批號C46150906）腹前壁皮下注射，每4周1次，每次3.6 mg；給予抗雄激素藥物氟他胺（上海復旦復華藥業有限公司，批號56150821）每次250 mg，每日3次；骨轉移癥狀治療采用靜脈滴注唑來膦酸（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號H201151017）4 mg+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，每4周1次。對照組給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，10 mL/支，批號20171131）治療，將50 mL艾迪注射液溶于250 mL0.9%的氯化鈉溶液中靜脈滴注，每日1次。聯合組在對照組治療基礎上聯合口服我院自擬“周氏芪凌湯”，組成為生黃芪15 g，冬凌草30 g，熟地黃15 g，黨參12 g，姜黃9 g，蜀羊泉15 g，補骨脂15 g，益母草15g，射干9 g，炙甘草9 g為基本方，隨癥加減。陰虛者加：枸杞子、旱蓮草、制黃精；陽虛者加：肉桂；血虛者加：熟地黃、全當歸、炒白芍；氣虛甚者加：潞黨參、炒白術、白茯苓、冬葵子；濕阻者加：浙貝母、瞿麥。每日取1劑水煎取汁200 mL，于早晚各取100 mL服用。所有病人均以14 d作為1個療程，連續治療四個療程。

1.3 觀察指標及療效判定（1）比較治療前后相關臨床指標，包括：前列腺特異性抗原（PSA）、最大尿流速、生存質量評分（KPS）及疼痛評分（VAS）。（2）不良反應情況比較，包括惡心嘔吐、貧血，骨質疏松，骨髓抑制，下肢水腫等。貧血：用實驗室檢測血常規的血紅蛋白（Hb）值來判定。成年男性Hb＜120 g/L，即屬貧血病例。骨質疏松：以臨床骨密度檢測為主要標準，WHO建議根據骨密度（bone mineral density，BMD）值對骨質疏松程度進行分級，規定正常健康成年人的BMD值加減1個標準差為正常值區間，較正常值降低（1～2.5）個標準差為骨質減少；降低2.5個標準差及以上認為骨質疏松癥；降低2.5個標準差及以上并伴有脆性骨折為嚴重骨質疏松癥。下肢水腫：僅以臨床觀察兩下肢的足部、踝部、骶骨部及陰囊等處是否有可凹陷性水腫。（3）根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南的實體瘤療效評價標準（RECIST），通過增強螺旋CT和MRI檢測，并且依據靶病灶的CT值判斷病灶密度，治療后靶病灶CT值下降超過15%即為病灶密度下降。具體可分為：完全緩解（CR）表示靶病灶完全消失，無新病灶出現，維持4周內腫瘤標志物至正常水平；部分緩解（PR）表示在維持4周以內，靶病灶最長徑總和下降30%；疾病穩定（SD）表示在6周內，參照治療開始后的最長直徑的最小總和，腫瘤尺寸未縮小也未增大，疾病無進展也無好轉；疾病進展（PD）為出現新病灶或者基線病灶增加20%［8］。其中有效率＝CR%+PR%，病情控制＝CR%+PR%+SD%，CR、PR、SD、PD的測量需要3次重復測量，在首次評價4周后復核確認，該療效在治療后且由非本研究的兩位醫師單獨評判。

1.4 統計學方法利用統計學軟件SPSS 22.0對所獲得的數據進行處理分析，正態計量數據用±s表示，計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人治療前后前列腺體積變化比較兩組病人治療前前列腺體積比較差異無統計學意義，治療后聯合組前列腺體積顯著縮小，且與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）前列腺體積變化比較/（cm3，±s）

表2 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）前列腺體積變化比較/（cm3，±s）

組別對照組聯合組t值 P值例數25 26治療前40.13±12.18 40.61±12.75 0.267 0.313治療后39.93±12.06 36.21±12.23 3.908 0.036 t值0.162 4.681 P值＞0.05＜0.05

2.2 兩組病人治療前后相關臨床指標變化比較比較兩組病人治療前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指標發現，差異無統計學意義（P＞0.05）；但兩組病人治療后上述指標較治療前均差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3，4。

2.3 兩組病人不良反應情況比較對比兩組病人的不良反應情況發現，除了惡心嘔吐、貧血兩組比較差異無統計學意義，聯合組在骨質疏松、骨髓抑制、去勢綜合征及下肢水腫發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

2.4 兩組病人臨床療效比較經過4個療程的治療，對照組有效率和病情控制率分別為12.00%和48.00%，而聯合組則分別為23.08%和57.69%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表6。

3 討論

前列腺癌是男性常見的生殖系統惡性腫瘤，全球每年大約有25萬新發病例，雖然我國目前的前列腺癌的發病率還低于歐美國家，但近二十年來，隨著我國居民生活水的提高，前列腺癌發病率迅速上升，成為我國發病率增加最快的腫瘤。

近年來隨著中藥對前列腺癌治療的廣泛運用和研究，植物制劑對前列腺癌治療的有效性在臨床逐漸被證實。尤其是中晚期病人或進入CRPC的病人，中藥治療已成為主要治療手段，對改善病人臨床癥狀、減輕病人痛苦，提高生活質量，延長生存期等方面有顯著作用［7-8］。同樣，在去勢抵抗階段，中醫藥治療對減少內分泌治療的并發癥和延長內分泌治療的時間等方面有積極作用。而中國的傳統醫學認為，腫瘤的發生主要是由外部原因和內部因素共同作用所致的。中醫藥對腫瘤的治療主要從扶正固本，培補正氣、化瘀解毒，祛痰散結、攻補兼施，虛實兼顧等方面入手［9］。

表3 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）相關臨床指標變化比較/±s

表3 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）相關臨床指標變化比較/±s

組別對照組聯合組t值 P值例數25 26 PSA/（mg/L）治療前11.24±1.58 11.36±1.49 0.279 0.094治療后10.32±0.98 9.18±1.12 3.862 0.042 t值2.474 5.963 P值＜0.05＜0.05最大尿速流/（mL/s）治療前10.32±0.93 10.35±0.92 0.115 0.095治療后11.03±0.67 11.72±0.80 3.332 0.043 t值3.097 5.729 P值＜0.05＜0.05

表4 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）相關臨床指標變化比較（/分，ˉ± s）

表4 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）相關臨床指標變化比較（/分，ˉ± s）

組別對照組聯合組t值P 值例數25 26 KPS治療前57.85±5.60 57.67±5.70 0.114 0.096治療后62.26±6.45 66.54±7.97 2.103 0.045 t值2.581 4.615 P值＜0.05＜0.05 VAS治療前4.25±2.09 4.29±2.14 0.067 0.182治療后2.33±1.35 1.22±1.24 3.059 0.042 t值3.858 6.329 P值＜0.05＜0.05

表5 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）不良反應情況比較/例（%）

表6 去勢抵抗性前列腺癌采用艾迪注射液治療（對照組）與周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療（聯合組）有效率比較/例（%）

由上海中醫藥大學附屬龍華醫院泌尿男科、上海市名中醫周智恒教授整理多年治療晚期前列腺癌的臨證經驗，獨創“周氏芪凌湯”，主治病癥：前列腺癌之氣虛血瘀證。“周氏芪凌湯”是以生黃芪內提正氣，冬凌草化瘀解毒為基礎，利用多種途徑緩解CRPC病人的臨床癥狀，減輕由去勢及激素治療帶來的副作用，使病人生存質量得到提高。處方中含有多種益氣活血，祛瘀散結的重要，其強調補血益氣，不舍健脾，祛瘀散結，具有較好的針對性治療效果。具體為：方中主藥生黃芪可有效抑制腫瘤細胞的分裂與增殖，具有扶正補氣功效，同時能提升血清中諸如腫瘤壞死因子（TNF）、自然殺傷細胞（NK）、T細胞等免疫細胞的濃度，可顯著增強機體免疫力［10］；而冬凌草可清熱、解毒、抗炎、活血止痛、去淤，且其含有的冬凌草甲素，能誘導細胞色素C釋放促使對人骨肉瘤細胞增殖的抑制并誘導細胞凋亡途徑［11］。此外，蜀羊泉等可清熱解毒，炙甘草、姜黃等可活血祛瘀，共同發揮益氣解毒祛瘀之功效［12］。

因此，“周氏芪凌湯”利用多種途徑可控制CRPC臨床癥狀并減少由于去勢和激素治療引起的不良反應。此外，艾迪注射液主要由人參、黃芪、刺五加、斑蝥組成。方中人參大補元氣，補脾益肺，生津止渴，能增強T細胞及B細胞功能，誘導產生干擾素、白細胞介素并增強NK細胞活性；黃芪抗癌成分黃芪多糖中含有皂苷、多糖、氨基酸等活性物質，以及刺五加中的多種苷類、刺五加多糖等，可增加體內抗體、白細胞含量、白細胞介素等含量，從而增強機體免疫能力［13］。斑蝥的抗癌活性成分為斑蝥素，斑蝥素對Hela細胞、食管、賁門、肝、胃、肺、乳腺癌細胞均有抑制作用，且不會骨髓抑制。四藥合用，益氣扶正，祛邪攻毒；可不同程度地作用于腫瘤的多個環節，直接殺滅腫瘤，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管新生，增加免疫功能，具有抗腫瘤和免疫調節雙重作用［14?15］。

正是基于上述理論基礎，本研究中我們采用了“周氏芪凌湯”聯合艾迪注射液來治療CRPC。研究結果顯示，比較兩組病人治療前血清PSA、最大尿流速、KPS及VAS指標發現，差異無統計學意義（P＞0.05）；但兩組病人治療后上述指標較治療前均顯著改善（P＜0.05），且聯合組改善更為明顯，說明周氏芪凌湯聯合艾迪注射液可以有效改善病人前列腺特異性抗原（PSA）、最大尿流速、生存質量評分（KPS）及疼痛評分（VAS）等相關臨床體征和癥狀，同時，研究發現經過四個療程的治療，對照組有效率和病情控制率分別為12.00%和48.00%，而聯合組則分別為23.08%和57.69%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），說明聯合用藥具有改善前列腺癌病人臨床癥狀、減輕病人痛苦，提高生活質量，延長生存期等方面的顯著作用。對比兩組病人的不良反應情況發現，除了惡心嘔吐、貧血兩組比較出現顯著性差異外，聯合組在骨質疏松、骨髓抑制、去勢綜合征及下肢水腫上均顯著優于對照組（P＜0.05），說明周氏芪凌湯聯合艾迪注射液可以有效減輕由去勢及激素治療帶來的副作用，益氣活血，祛瘀散結的重要，其強調補血益氣，不舍健脾，具有較好的針對性治療效果。

綜上所述，周氏芪凌湯聯合艾迪注射液治療去勢抵抗型前列腺癌可有效改善病人相關臨床指標，提高療效的同時還能減少并發癥的發生，對病人的預后具有一定意義，值得臨床推廣運用。