1例嬰兒先心病術后并發CRE感染的病例分析

葉飛 葉曉芬 羅夢林

摘 要 細菌耐藥是對全球健康和安全最嚴重的威脅之一。尤其是碳青霉烯耐藥腸桿科細菌（CRE）導致的嚴重感染給臨床治療帶來了極大的挑戰，兒童CRE感染的治療由于藥物選擇的限制更是難上加難。本文就臨床藥師對1例嬰兒先心病術后并發CRE肺部感染、皮膚軟組織感染和血流感染的病例進行分析，以期為臨床治療提供更多參考。本例患兒采用替加環素聯合碳青霉烯類抗菌藥物進行治療，取得了較好的療效。本文重點討論了兒童CRE治療如何選擇抗菌藥物。

關鍵詞 CRE 嬰兒 先心病術后 抗菌藥物選擇

中圖分類號：R725.6； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）07-0065-04

Analysis of a case of pediatric congenital heart disease complicated with postoperative CRE infection

YE Fei1*， YE Xiaofen2， LUO Menglin1**

（1. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of the Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Bacterial resistance is one of the most serious threats to global health and safety. In particular， severe infection caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） poses a great challenge to clinical treatment. The treatment of CRE infection in children is even more difficult due to the limitations of drug selection. The case of an infant with congenital heart disease complicated with CRE infection in lung， skin soft tissue and bloodstream was analyzed by clinical pharmacists so as to provide more references for clinical treatment. In this case， the infant was treated with tigecycline combined with carbapenems and good efficacy was obtained. The discussion was focused on how to select antibacterial agents for children with CRE infection.

KEY WORDS CRE； infant； postoperation of congenital heart disease； antimicrobial drug choice

英國疾病預防與控制中心報道[1]，耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌（CRE）感染后病人死亡率在30%～70%之間。2005—2016年CHINET中國細菌耐藥性監測顯示，肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率從2005年的0.6%[2]升至2017年的17.9%[3]。而且，CRE的治療藥物極其有限，藥敏報告往往顯示僅替加環素和多黏菌素敏感。多黏菌素B靜脈制劑在2017年12月前并不能在國內獲得，而替加環素也僅能用于18歲以上的患者。存在這樣治療矛盾的情況下，對于兒童CRE的感染應該怎么選擇抗菌藥物？

1 病史介紹

現病史：患兒，男，4月26 d，體重6 kg。因“發現心臟雜音4月，咳嗽3 d，發熱1 d”入院。4月前，患兒進行常規兒童保健時發現心臟雜音。至當地醫院就診，診斷“先天性心臟病”。3 d前，患兒因受涼后出現咳嗽，初為單聲咳嗽，之后逐漸加重。1 d前，家長觸患兒皮膚溫度升高，未測體溫，自行予以物理降溫處理。皮膚溫度仍較高，精神欠佳，喝奶量較前明顯減少。為求進一步治療來我院兒科就診。

既往史：無特殊。

體格檢查：體溫 38.5 ℃，心率 150次/min，呼吸50次/min。精神欠佳，雙肺呼吸音粗，可聞及細濕啰音。心尖區聞及3/6級病理性雜音，余無特殊。

輔助檢查血常規：白細胞計數（WBC）15.23×109/L，中性粒細胞（NEUT）% 58.9%，血紅蛋白（HGB）103 g/L，紅細胞計數（RBC）4.06×1012/L，血小板（PLT）434×109/L； 肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）43I U/L，谷草轉氨酶（AST） 62I U/L，其余基本正常；腎功能：基本正常；C-反應蛋白（CRP）5.0 mg/L；降鈣素原（PCT）0.10 ng/ml；尿鈉素（pro-BNP）1 545 pg/ml；胸片示左下肺斑片影；心臟超聲提示：①左房、左室、右房增大，肺動脈主干增寬；②膜周部近嵴下室間隔缺損，左向右分流，偶見右向左分流，左向右分流壓差偏低，考慮繼發中-重度肺動脈高壓；③三尖瓣局限性反流，反流壓差增高。

入院診斷：①社區獲得性肺炎；② 先天性心臟病室間隔缺損； ③心功能不全。

2 治療經過

患兒入院后給予頭孢曲松 0.3 g，ivgtt，qd抗感染及其他對癥支持治療。治療9 d，肺部感染控制。轉心血管外科行室間隔缺損修補術，手術順利。術后第5天患兒出現咳嗽咳痰，痰量較多、為黃膿痰，并且高熱，最高體溫39.5 ℃。查血常規：WBC 17.19×109/L，NEUT% 80.4%； PCT 4.80 ng/ml。臨床診斷考慮醫院獲得性肺炎。先后給予頭孢呋辛180 mg[ 30 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h；哌拉西林他唑巴坦540 mg[ 90 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h；美羅培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h治療，均無效。患兒仍然反復高熱，術后第9天測血壓為61/42 mmHg，需要使用多巴胺微泵輸入10 mg/（kg·min）維持血壓82/59 mmHg左右，臨床考慮感染性休克。血培養、痰培養、手術切口分泌物培養均為碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，藥敏僅替加環素、氯霉素、多黏菌素敏感。心外科請臨床藥師會診，藥師建議將抗菌藥物調整為美羅培南 240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，聯合替加環素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。次日患兒體溫開始下降，未再出現高熱，5 d后撤除多巴胺，血壓穩定在86/61 mmHg左右。1周后復查血培養已轉為陰性。但痰培養及手術切口分泌物仍反復培養出碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌。此時患兒家屬從其他途徑購買了香港的多黏菌素B，權衡利弊后，未給予使用。請檢驗科微生物室做聯合藥敏試驗，結果提示亞胺培南西司他丁與替加環素有一定協同作用，故將抗感染方案調整為亞胺培南西司他丁90 mg[ 15 mg/（kg·次）]，ivgtt，q6h，聯合替加環素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次）]，ivgtt，q12h。2周后患兒咳嗽咳痰明顯減少，痰液由黃轉白。痰細菌培養陰性，手術切口分泌物明顯減少。3周后體溫恢復正常，手術切口分泌物細菌培養陰性，血細菌培養陰性。血常規正常。最終好轉出院。

3 分析與討論

3.1 兒童CRE感染如何選擇抗菌藥物？

CRE感染的治療是臨床上的難題，而兒童由于藥物選擇的限制，治療更加困難。美國疾病預防與控制中心（CDC）指出CRE感染的死亡率可高達到40%～50%[4]。 CRE的主要耐藥機制為產碳青霉烯酶，故也稱為產碳青霉烯酶腸桿科細菌（carbapenemase-producing Enterobacteriaceae，CPE），主要發生在肺炎克雷伯菌。與鮑曼不動桿菌相比，CRE的致病性強，病死率高，其中血流感染者病死率高達50%。該患兒多部位碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染（藥敏報告顯示僅對替加環素、氯霉素、多黏菌素敏感），感染性休克，病情極其危重。同時，低齡幼兒用藥限制多、風險大。這是一例存在治療矛盾和治療困難的CRE感染，感染必須治療，藥物選擇非常有限。首先，氯霉素不能選用，因為不良反應嚴重，可能造成骨髓抑制和灰嬰綜合癥，而且指南中也沒有推薦它作為CRE的治療藥物。其次，此時多黏菌素尚未在國內上市，無法從正規途徑獲得，也不能夠選用。替加環素屬四環素類抗菌藥物，兒童牙齒發育階段使用本藥，可能導致永久性牙齒變色。同時18歲以下患者的療效及安全性尚不確切，替加環素說明書僅批準用于18歲以上成人。如果按照說明書，三個敏感藥物都被否定，患兒的抗感染方案該如何選擇？

國家衛生計生委合理用藥專家委員會組織編寫的《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊》中提出對CRE敏感率較高的抗菌藥物為多黏菌素及替加環素，但這兩藥單用的臨床治療失敗率較高，常與其它抗菌藥物聯合使用[5]。可以選用替加環素聯合碳青霉烯類或多黏菌素聯合碳青霉烯類或替加環素聯合多黏菌素等方案進行治療。第46版熱病指南[6]對于CRE的治療推薦首選的治療方案為：多黏菌素E聯合美羅培南或亞胺培南。

3.2 此患兒是否應該使用替加環素？

臨床藥師會診后充分評估了含替加環素或多黏菌素方案的利弊，認為多黏菌素雖然沒有年齡限制，但是目前國內尚未上市，患兒必須馬上治療，也許只能選擇替加環素方案。但是，根據替加環素說明書，用藥存在兩個問題：

1）不完全符合病情 替加環素體內分布廣泛，在肺部和皮膚軟組織中有較好的分布，肺組織中濃度是血藥濃度的8.6倍[7]、皮膚組織中濃度為血藥濃度2.8～5.2倍[8]，適合于肺部感染和皮膚組織感染。但由于替加環素血清濃度低，一般應避免將其用于治療革蘭陰性菌菌血癥。此患兒同時存在肺部感染、皮膚軟組織感染和血流感染，但對于血流感染并不符合替加環素的適應證。

2）不符合病人特點 該藥僅被批準用于18歲以上患者，患兒僅5個月左右，不符合年齡要求。查閱文獻發現，替加環素有超說明書用藥的情況。Iosifidis等[9]對替加環素在耐藥革蘭陰性菌感染兒童中的使用進行了回顧性研究，13個患兒（年齡2.5個月～14歲）使用了替加環素（維持劑量1～3.2 mg/kg，q12h），在這些危重患兒中取得了相對好的臨床結局而且并沒有發生嚴重的不良反應，出現的是輕中度的不良反應，包括肝酶升高和腹瀉。Mastrolia等[10]檢索了Cochrane Library、Embase、Medline常用數據庫中兒童使用替加環素的文獻，包括1篇藥代動力學的研究和16篇個案報道，得出結論為8歲以下兒童使用替加環素1～2 mg/kg，q12h，大部分（74.2%）有效，而且除了一些胃腸道不良反應外耐受性良好。對于兒童危重感染者，特別是醫院獲得性感染，替加環素也許是合適的選擇。

根據我國《超說明書用藥專家共識》推薦意見[11]：①超說明書用藥的目的只能為了患者的利益；②權衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的循證醫學證據支持；④須經醫院相關部門備案，搶救等特殊情況不應受此限制，可事后備案；⑤保護患者知情權并尊重其自主決定權。此患兒當時已經出現感染性休克，危在旦夕，在無法及時獲得多黏菌素的情況下，也許超說明書使用替加環素是最好的選擇。在與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書的情況下，按照臨床藥師會診意見，使用了替加環素7.2 mg[ 1.2 mg/（kg·次），負荷劑量2.4 mg/kg]，ivgtt，q12h，聯合美羅培南240 mg[ 40 mg/（kg·次）]，ivgtt，q8h，并且延長輸注時間至2 h。治療后，患兒感染趨于好轉，血壓逐步穩定，體溫未再出現高熱并逐漸正常，血培養轉陰，用藥過程未出現不良反應。

3.3 此患兒是否應該使用多黏菌素B？

雖然患兒體溫及血壓已經基本正常，但痰液及手術切口分泌物反復培養出碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，家屬已從香港購買了多黏菌素B。請臨床藥師第二次會診，討論是否需要更換為多黏菌素B。

臨床藥師提出：首先，多黏菌素B不是正規途徑購買，患者購買的藥物真偽及質量無法保證，不具法律效應。且該藥腎毒性和神經毒性較大[12]，使用多黏菌素時可逆腎毒性的發生率是20%～60%，神經毒性的發生率為7%[13]，用藥風險大。再次，此患兒治療后病情好轉明顯，目前血壓穩定、體溫、白細胞等雖然還未降至正常，但總體是下降趨勢，可以繼續觀察。權衡利弊后，不推薦換用多黏菌素B。

最后，檢驗科微生物室聯合藥敏試驗發現亞胺培南西司他丁與替加環素有一定協同作用，故將抗感染方案調整為亞胺培南西司他丁聯合替加環素。

治療3周，肺部感染和切口感染基本控制。由于替加環素長期使用常常會出現肝功能損傷和抗菌藥物相關性腹瀉等不良反應。用藥過程中，臨床藥師給予了密切監護。此患兒雖然長期使用了廣譜強效的抗菌藥物，但并沒有發生嚴重不良反應。

4 總結與體會

此病例是臨床藥師參與救治的一例嬰兒先心病術后并發CRE肺部感染、血流感染及切口感染的成功病例。充分評估、權衡利弊后使用了超說明書用藥替加環素，屬于不得已而為之。這也是臨床藥師參與特殊人群用藥的一次實踐，藥師擁有豐富的藥學知識、容易獲得藥學信息，通過藥學風險意識思維、橫向比較思維等，與臨床醫生一起根據病情和病人的特點制定出最適合的藥物治療方案。可見，臨床藥師參與臨床團隊是有優勢的，可協助醫生解決藥物治療的矛盾和風險、解決臨床治療的困難。

參考文獻

[1] Papadimitriou-Olivgeris M， Fligou F， Bartzavali C， et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infection in critically ill patients： risk factors and predictors of mortality[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2017， 36（7）： 1125-1131.

[2] 汪復. 2005年中國CHINET細菌耐藥性監測[J]. 中國感染與化療雜志， 2006， 6（5）： 289-295.

[3] 汪復， 胡付品， 郭燕， 等. 2016年中國CHINET細菌耐藥性監測[J]. 中國感染與化療雜志， 2017， 17（5）： 481-491.

[4] Facility Guidance for Control of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） -November 2015 Update CRE Toolkit[EB/OL]. [2019-01-13]. https：//www.cdc.gov/hai/ organisms/cre/cre-toolkit/.

[5] 國家衛生計生委合理用藥專家委員會. 耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2015： 83-84.

[6] 桑福德. 熱病——抗微生物治療指南 （新譯第46版）[M].北京： 中國協和醫科大學出版社， 2016： 81.

[7] Peterson LR. A review of tigecycline — the first glycylcycline[J]. Int J Antimicrob Agents， 2008， 32（Suppl 4）： S215-S222.

[8] Stein GE， Smith CL， Missavage A， et al. Tigecycline penetration into skin and soft tissue[J]. Surg Infect （Larchmt）， 2011， 12（6）： 465-467.

[9] Iosifidis E， Violaki A， Michalopoulou E， et al. Use of tigecycline in pediatric patients with infections predominantly due to extensively drug-resistant gram negative bacteria[J]. J Pediatric Infect Dis Soc， 2017， 6（2）： 123-128.

[10] Mastrolia MV， Galli L， De Martino M， et al. Use of tigecycline in pediatric clinical practice[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2017， 15（6）： 605-612.

[11] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組. 超說明書用藥專家共識[J]. 藥物不良反應雜志， 2015， 17（2）： 101-103.

[12] Falagas ME， Kasiakou SK. Colistin： the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gramnegative bacterial infections[J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（9）： 1333-1341.

[13] Velkov T， Roberts KD， Thompson PE， et al. Polymyxins： a new hope in combating Gram-negative superbugs？ [J]. Future Med Chem， 2016， 8（10）： 1017-1025.