難治性青少年慢性胰腺炎一例

趙安靜 鄒文斌 廖專 李兆申

海軍軍醫大學長海醫院消化內科，上海市胰腺病研究所，上海 200433

【提要】 慢性胰腺炎是指各種因素導致胰腺反復發作性或持續性的炎性病變，導致胰腺腺泡和胰島組織萎縮、胰腺實質纖維化、鈣化或胰管結石、假性囊腫形成等。特發性慢性胰腺炎(ICP)指現今未發現可識別的致病因素的慢性胰腺炎(CP)，這些因素包括酗酒、膽系疾患、外傷、藥物、感染、代謝紊亂、遺傳性家族史等。青少年慢性胰腺炎多以ICP為主，現報道長海醫院診治的1例難治性青少年ICP。

患者女性，10歲。因“反復上腹部疼痛4年”于2007年11月28日入院。2003年起無明顯誘因出現劇烈腹痛，呈壓榨性，伴惡心、嘔吐，當地醫院查血淀粉酶1 862 U/L，初步診斷為“急性胰腺炎”，予以禁食、抑酸、抑酶、抗感染后癥狀緩解。2005年患者再次出現上述癥狀，查血淀粉酶1050.3 U/L，CT提示慢性胰腺炎，胰頭部胰管結石狀高密度影，按急性胰腺炎治療后好轉。2007年復查CT提示胰管明顯擴張，建議除外胰腺導管內乳頭狀瘤。既往無吸煙飲酒史，無外傷手術史，否認家族遺傳病史。入院體檢：血壓94/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發育正常，營養良好，神志清，無黃染、皮疹等，腹軟，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊，肝脾未觸及，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音未見異常。實驗室檢查：WBC 7.18×109/L，HGB 118 g/L，PLT 223×109/L，N% 55.6%，凝血功能正常，總膽紅素 8.5 μmol/L，ALT 13 U/L，AST 24 U/L，血鈣 2.33 mmol/L，血淀粉酶 133 U/L，葡萄糖 3.7 mmol/L，CEA 1.17 ng/ml，CA19-9 18.47 U/ml。因家屬拒絕行ERCP術，后出院。

2013年11月13日患者突發間斷性腹痛，無惡心嘔吐，至長海醫院查血淀粉酶82 U/L，自身免疫指標均陰性，IgG4 0.84 g/L，血脂正常。腹部CT提示胰頭部胰管疑似結節影，胰管明顯擴張(圖1A)。MRCP提示慢性胰腺炎，胰頭部腫塊，胰管內多發結石(圖1B)。于2013年12月2日在局麻下行ERCP+EPT+胰管支架植入術，術中植入長6 cm的7 F胰管支架(圖1C)，術中行膽管內超聲(intraductal ultrasonography, IDUS)，提示胰頭部胰管狹窄(炎性可能，圖1D)，術后淀粉酶正常，予以禁食水、抑酸抑酶、抗感染后出院。2014年5月12日患者再次突發腹痛，性質同前，MRCP提示慢性胰腺炎急性發作可能性大，腹腔少量積液。2014年6月10日在局麻下行ERCP+胰管支架植入術+探條擴張術，術中植入長5 cm的10 F胰管支架(圖2A)，術后淀粉酶正常。2014年6月19日患者再次出現腹痛，淀粉酶121 U/L。6月26日在全麻下行EUS，示胰腺散在強回聲點，胰管無明顯擴張扭曲。遂于2014年7月8日在局麻下行ERCP下支架取出術，見支架上附有一枚白色胰石(圖2B)，術后患者病情好轉并出院。隨訪1年，患者癥狀緩解，無腹痛發作。為進一步查明病因，經患者家屬同意，采集外周血，應用DNA測序法檢測5個CP易感基因SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1，結果示該SPINK1基因同時攜帶2個致病雜合突變，分別為第3號外顯子上的N34S和第3號內含子上的c.194+2T>C。

討論慢性胰腺炎(CP)是一種胰腺結構和功能不可逆轉的慢性炎癥性疾病，臨床上常表現為腹痛、吸收或營養不良、糖尿病和胰腺鈣化等，嚴重影響了患者的生活質量[1]。CP發病率在我國呈逐年上升的趨勢，從1996年到2003年，CP發病率從3.1/10萬逐年遞增至13.5/10萬人口[2]。CP病因復雜，包括飲酒、吸煙、高鈣血癥、外傷、自身免疫和遺傳因素等，病因不明確的統稱特發性CP，可能與遺傳因素相關[3]。根據上海長海醫院一項大樣本研究報道[4]，酒精性CP占33.95%，特發性CP占61.28%。關于CP的治療，目前指南推薦ERCP和ESWL作為一線治療手段[5]。

圖1 MR示胰頭部腫塊(1A)，MRCP示胰管多發結石(1B)，植入長6 cm的7F胰管支架(1C)，IDUS提示胰頭部胰管狹窄(炎性可能，1D)

圖2 植入長5 cm的10 F胰管支架(2A)，支架上附有一枚白色胰石(2B)

本例患者既往未發現明確病因，診斷為特發性CP。前4年的發病過程，淀粉酶從>1 000 U/L發展為正常值，提示患者的胰腺功能逐步降低。入院后查CT未見明顯結石，而MRCP提示胰管結石，考慮為胰管陰性結石，不宜使用ESWL術治療。胰頭部腫塊的EUS表現和病程發展提示炎性可能大。因此對患者按CP進行ERCP取石和支架引流治療(7F)，以解除胰管梗阻。半年后腹痛再發，考慮支架阻塞，更換為更大的10 F支架，然而不到1個月再次復發，考慮支架太大，擠壓胰腺，更快誘發胰腺炎發作，遂予以支架拔除和結石清除術。因此對于青少年CP患者，在ERCP支架治療過程中需要慎重考慮支架大小，尤其是腫塊型胰腺炎。

特發性CP的病因主要考慮與遺傳因素相關。目前發現的主要CP 易感基因包括SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1等，其中CEL和CPA1得到證實與中國CP患者無明顯關聯性[6-7]。SPINK1基因編碼胰腺分泌胰酶抑制蛋白，可以在胰管內抑制20%的胰蛋白酶活性，起到保護腺泡的作用[8]。SPINK1發生基因突變可改變胰腺內影響蛋白酶/抗蛋白酶體系的平衡，進而激活胰酶，引起胰腺炎反復發作。本例患者同時攜帶2個錯義突變，均為功能缺失型突變，兩者可能存在疊加效應，以致患者癥狀嚴重。N34S為歐洲CP主要致病突變之一，但目前尚未闡明其具體致病機制，攜帶率高達9.7%[9]，而N34S在我國非常罕見，在青少年患者中尚未見報道[10]。c.194+2T>C突變則是我國CP目前發現主要致病突變，在特發性CP患者中攜帶率高達57%[11]。已有功能實驗證實其影響mRNA正常剪接[12]，導致正常蛋白分泌量減少或者缺失，從而激活胰酶。因此對于特發性CP患者應重視篩查SPINK1基因的第3號外顯子及其側翼序列區域。