奧拉帕利聯合阿比特龍治療BRCA2突變轉移性激素敏感性前列腺癌一例

韋 煜 王弘愷 吳俊龍 葉定偉 朱 耀

1 病例資料患者男，45歲，因尿頻、尿急于2017年4月18日入外院，檢測血前列腺特異性抗原(PSA)為606.1 ng/mL(正常參考值為1～4 ng/mL)。直腸指檢：前列腺Ⅲ度大，雙側葉質硬，與直腸可疑粘連。前列腺穿刺病理學檢查確診為前列腺腺癌，Gleason分級4+5。盆腔MRI檢查：前列腺外周帶異常信號灶，雙側髂血管旁和盆底淋巴結腫大，腰椎、骨盆和雙側股骨轉移可能。骨掃描：全身多發骨轉移，見圖1。診斷為前列腺癌(TxN1M1)。患者于2017年5月6日在外院接受全雄激素阻斷內分泌治療(ADT)。

圖1 2017年4月25日外院骨掃描檢查見全身多發骨轉移

2017年8月4日，患者至復旦大學附屬腫瘤醫院(以下簡稱腫瘤醫院)就診。既往史：平素體健。家族史：父親患膀胱癌，2位叔叔患前列腺癌。實驗室檢查：PSA 22.8 ng/mL，睪酮0.13 nmol/L。前列腺特異性膜抗原(PSMA)-正電子發射型計算機斷層顯像(SPECT/CT)：前列腺癌內分泌治療中，前列腺原發灶未見放射性攝取增高；腹膜后、兩側髂血管旁淋巴結轉移，全身多發骨轉移，PSMA高表達。

考慮患者屬于高轉移負荷的激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，推薦ADT聯合阿比特龍或ADT聯合多西他賽進行化學治療；同時考慮患者屬于轉移性前列腺癌，且早發，家族史顯示二級親屬中有2例前列腺癌患者，參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南和國內專家共識，推薦行基因檢測。患者選擇ADT聯合阿比特龍治療。

2017年8月20日，二代基因測序顯示胚系BRCA2突變，提示對聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑或鉑類化學治療敏感。9月27日，與患者討論后其入組PARP抑制劑臨床試驗，開始行阿比特龍聯合PARP抑制劑治療。12月18日，檢測患者血PSA降至10.98 ng/mL。PSMA-SPECT/CT：前列腺癌內分泌治療中，前列腺未見放射性攝取增高；原腹膜后、雙側髂血管旁腫大淋巴結多數消退，僅見左側髂血管旁小淋巴結，放射性攝取同前相仿；全身多發骨轉移同前相仿，放射性攝取同前相仿，見圖2。

圖2 2017年12月18日PSMA-SPECT/CT檢查圖像

2018年3月28日，檢測患者血PSA為3.71 ng/mL。PSMA-SPECT/CT：前列腺癌內分泌治療中，前列腺體積未見增大，未見放射性攝取增高，原左側髂血管旁小淋巴結放射性攝取增高程度同前，全身多發骨轉移灶同前，放射性攝取增高程度同前相仿，見圖3。

2018年6月28日，檢測患者血PSA為2.1 ng/mL；PSMA-SPECT/CT為前列腺癌治療后，全身廣泛骨轉移同前，仍見PSMA表達增高。9月8日，PSA為2.17 ng/mL。12月20日，PSA為1.6 ng/mL；PSMA-SPECT/CT為前列腺癌治療后，全身廣泛骨轉移同前，仍見PSMA表達增高；期間睪酮均處于去勢水平。

該患者目前病情穩定，不良反應有血紅蛋白水平降低(<110 g/L)、疲勞(可自行恢復)，輕度丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶升高(口服多烯磷脂酰膽堿膠囊后降至正常)，總體耐受性良好。

圖3 2018年3月28日PSMA-SPECT/CT圖像

2 病例討論泌尿外科：該患者為mHSPC，高轉移負荷(STAMPEDE研究)，高危(LATITUDE研究)。最近STAMPEDE研究發布的數據顯示，對于寡轉移(≤3處骨轉移且無內臟轉移)患者，加用局部治療(手術或放射治療)可帶來顯著獲益(3年生存率為81%比73%，P=0.007)，但對于高轉移負荷患者，加用局部治療并未帶來獲益(HR=1.07，P=0.42)[1]。因此，對于該患者的治療不推薦加用局部手術，建議給予全身治療。

腫瘤內科：該患者同時符合CHAARTED研究高轉移負荷的定義，傳統觀點認為對于該類患者，初始采用ADT方案，當疾病進展至去勢抵抗階段再給予阿比特龍或多西他賽化學治療。但近年來多項大型隨機對照試驗結果均表明，對于mHSPC患者早期聯合阿比特龍治療，以及對于高轉移負荷的mHSPC患者早期聯合多西他賽化學治療，均能夠帶來顯著的生存獲益。其中，LATITUDE研究納入了1 191例高危mHSPC患者(滿足以下標準中至少2條：Gleason評分≥8分，至少有3處骨病變，存在可測量的內臟轉移)，隨機分為ADT聯合阿比特龍組和ADT聯合安慰劑組，結果顯示，ADT聯合阿比特龍組患者的總生存期顯著延長(未達到中位生存期比中位生存期34.7個月，HR=0.62，95%CI為0.51～0.76)，影像學無進展生存期顯著延長(33.0個月比14.8個月，HR=0.47，95%CI為0.39～0.55)，PSA無進展生存期顯著延長(33.2個月比7.4個月，HR=0.30，95%CI為0.26～0.35)，并且在疼痛進展、有癥狀骨相關事件發生、推遲化學治療應用方面均優于ADT聯合安慰劑組[2]。此外，STAMPEDE研究同時納入了1 917例高危和低危mHSPC患者，結果仍顯示加用阿比特龍治療可顯著改善總體生存情況(3年生存率為83%比76%，HR=0.63，95%CI為0.52～0.76)，并使治療失敗風險降低71%[3]。另有兩項隨機試驗證實對高轉移負荷患者予ADT聯合早期多西他賽化學治療能帶來生存獲益。CHAARTED研究納入了790例mHSPC患者，隨機分為ADT聯合多西他賽組和ADT單藥治療組。結果顯示，對于513例高轉移負荷(存在內臟轉移或4處以上骨轉移，其中包括至少1處椎體外和骨盆外骨轉移)患者，ADT聯合多西他賽治療者的總生存期顯著延長(51個月比34個月，HR=0.63，95%CI為0.50～0.79)；而對于277例低轉移負荷患者，總生存期的差異無統計學意義(中位生存期64個月比未達到中位生存期，HR=1.04，95%CI為0.70～1.55)[4]。另一項多臂隨機臨床試驗(STAMPEDE研究)的結果也顯示，與單用ADT相比，聯合多西他賽化學治療帶來顯著生存獲益(60個月比45個月，HR=0.76，95%CI為0.62～0.92)[5]。上述臨床試驗的結果改變了近年來mHSPC患者的治療模式，但對于高轉移負荷患者，優先選用ADT聯合阿比特龍還是ADT聯合多西他賽治療，仍需進一步探索。參照國內外最新指南，對本例患者推薦ADT聯合阿比特龍或ADT聯合多西他賽治療。

精準醫學：Pritchard等[6]的研究結果顯示，轉移性前列腺癌患者中約11.8%的患者存在DNA修復基因的胚系突變，對于中國人群轉移性前列腺癌， DNA修復基因胚系突變率約為9.68%[7]。雖然DNA修復基因的突變與腫瘤更強的侵襲性和不良預后有關，但既往研究[8-9]結果表明，攜帶DNA修復基因突變提示對PARP抑制劑和鉑類化學治療敏感。2015年的一項研究報道了16例攜帶DNA修復基因突變的去勢抵抗性前列腺癌患者對奧拉帕利治療的反應率達到88%(14/16)[9]；2017年Pomerantz等[8]對141例患者的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示攜帶致病性胚系BRCA2突變患者對于鉑類化學治療的反應率顯著高于非突變患者(75%比17%，HR=58%，95%CI為27%～88%)。這些研究為DNA修復基因突變患者開拓了新的治療策略，基于這些發現，目前NCCN指南和國內專家共識對于所有轉移性前列腺癌患者均推薦進行基因檢測[10]。

泌尿外科：根據上述多學科討論意見，考慮本例患者年齡為45歲，年紀輕，預期生存時間長，綜合考慮聯合治療帶來的藥物不良反應和可能的生存獲益，推薦該患者入組PARP抑制劑臨床試驗，早期聯合阿比特龍治療，并嚴密管理患者治療期間可能出現的不良反應。

3 結 語近年來，我國前列腺癌發病率呈顯著上升趨勢。據估計，2018年我國前列腺癌新發病例約99 322例，死亡病例約51 895例。科學診治前列腺癌是提高我國前列腺癌患者生存率的關鍵。

轉移性前列腺癌的治療模式近年來已取得重大突破，給患者帶來了更長的生存獲益。初發轉移患者早期聯合治療的理念愈加深入人心，PARP抑制劑的應用前景值得期待。然而，對于DNA修復基因突變人群的治療模式，仍然存在困惑之處，有待進一步研究解答，如DNA修復基因突變人群從標準治療路徑中的獲益似乎與非突變患者間存在差異。最近的一項納入14例BRCA2胚系突變患者的前瞻性臨床研究結果顯示，BRCA2胚系突變患者進入去勢抵抗階段時一線治療選擇阿比特龍者的腫瘤特異性生存時間(CSS)顯著長于一線治療選擇多西他賽者(33.2個月比17.4個月，P=0.027)，但對于其他DNA修復基因突變，如BRCA1、ATM和PALB2，尚未觀察到有統計學意義的差異[11]。既往針對DNA修復基因突變患者標準治療獲益的研究結論仍然存在爭議。一項納入22例DNA修復基因胚系突變患者的研究結果顯示，突變患者對一線新型內分泌治療(阿比特龍、恩雜魯胺)的PSA無進展生存期顯著短于非突變患者(3.3個月比6.2個月，P=0.01)[12]。隨后一項回顧性研究納入了9例BRCA/ATM胚系突變患者，結果顯示突變患者一線內分泌治療的PSA無進展生存期顯著長于非突變患者(10.2個月比7.6個月，P=0.07)[13]。然而后續一項納入60例DNA修復基因胚系突變患者的回顧性研究結果顯示，突變患者對于新型內分泌治療的無進展生存期與非突變患者相似(均為8.3個月)[14]。

不同研究結果的差異性與致病性突變的解讀差異、致病性突變類型、樣本量大小可能存在一定關聯，目前多數患者在標準治療均失效后才接受基因檢測，而這些研究的數據提示，在臨床實踐中基因檢測的時機或許需要進一步提前，DNA修復基因突變的早期檢出有利于該類患者治療路徑的調整。當然，對于DNA修復基因突變患者，去勢抵抗階段一線治療使用阿比特龍帶來的生存獲益是否顯著優于多西他賽仍然需要在更多隨機對照研究中證實。同時，PARP抑制劑早期聯合阿比特龍或多西他賽治療能否延長患者的總生存期也有待進一步探索。