應用還原型谷胱甘肽預防處理接受TACE治療的中晚期原發性肝癌患者對肝功能的影響

趙曉光，史玉潔

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）作為肝臟常見的惡性實體瘤之一，其發病率位居男性癌癥的第二位[1]。因肝癌發病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，故確診肝癌時多已為中晚期，錯過了最佳的治療時機，預后差[2]。目前，經肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 作為治療PLC的常規手段，已廣泛應用于臨床，但其可能導致肝功能損傷[3]。研究[4，5]表明，給予接受TACE治療的中晚期PLC患者還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）治療，有明顯的護肝作用，可使血清肝酶水平保持正常。我們回顧性分析了應用GSH預防處理接受TACE治療的中晚期PLC患者的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年2月～2014年7月于我院肝臟外科治療的PLC患者138例，男性84例，女性54例；年齡24～68歲，平均年齡（54.3±8.7）歲。診斷均符合《原發性肝癌診療規范》[6]的標準。納入標準：（1）未接受過任何治療的PLC患者；（2）無介入治療禁忌證者。排除活動性肝炎或結核或腫瘤遠處轉移者。采用隨機數字表法將PLC患者分為對照組67例和觀察組 71 例，兩組在性別（x2=0.001，P=0.980）和年齡（t=1.393，P=0.166）方面比較，差異無統計學意義，具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 介入治療方法 患者仰臥位于數字減影血管造影（DSA）器（德國西門子公司）檢查臺，行腹股溝常規消毒，鋪無菌巾，給予2%利多卡因（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20043676）行局部麻醉。采用改良的Seldinger技術穿刺股動脈，置入4F導管鞘，置入4F肝動脈導管，依次對腹腔干動脈、肝動脈和腸系膜上動脈進行造影檢測，確定病灶，選擇性將導管插至腫瘤供血動脈，實施TACE常規治療。手術期間用藥為：超液化碘油（法國加柏公司）5～20 ml、絲裂霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33020786）2～4 mg、吡喃阿霉素（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H33021980）10～30 mg和順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358）20 mg，將其充分乳化并由導管注入以栓塞血管，或在下次治療時給予順鉑20 mg和氟尿嘧啶200～500 mg。當出現疼痛和嘔吐等癥狀時，及時采取對癥處理措施。與此同時，給予明膠海綿顆粒栓塞供血靶動脈。每例患者治療2～3次，間隔4 w。

1.3 護肝治療 給予兩組水化、止吐、保護胃黏膜等常規治療。在對照組，給予維生素B6、維生素C（陜西博森生物制藥股份集團有限公司，國藥準字H20059692）、肌苷和支鏈氨基酸靜脈滴注，1次/d，術后連續應用7 d；在觀察組，在上述用藥基礎上，加用GSH（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20067129）1.8 g加入5%葡萄糖溶液（浙江康吉爾藥業有限公司，國藥準字H20045167）250 ml中，靜脈滴注，1次/d，術后連續應用7 d。

1.3 療效評估 在治療前后行CT平掃和增強掃描，評估近期臨床療效：腫瘤完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；腫瘤部分緩解（partial response，PR）：腫瘤長徑之和至少縮小30%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤長徑之和至少增加20%；疾病穩定（stable disease，SD）：不符合 PR 和PD。根據美國癌癥研究所不良事件通用評估4.0標準評價不良反應。

1.4 觀察指標 使用全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血生化指標。門診和電話隨訪一年，追蹤患者生存情況，并計算6 m和1 a生存率。

1.5 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件行數據處理，對服從正態分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，采用x2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；檢驗水準為α=0.05，即P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PLC患者治療前后影像學表現變化 經TACE治療后，腫瘤體積明顯減小（圖1）。

圖1 PLC患者治療前后腹部CT表現

2.2 兩組近期臨床療效比較 在治療后3 m復查，兩組PR和SD發生率比較，無顯著性差異（P＜0.05，表1）。

表1 兩組近期臨床療效（%）比較

2.3 兩組肝功能指標變化的比較 在治療后10 d復查，發現觀察組患者血清ALT和AST水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組治療后不良反應發生率比較 在治療后2 w觀察，觀察組患者發生胃腸反應（惡心、嘔吐）19例（26.8%），白細胞減少16例（22.5%），血紅蛋白減少14例（19.7%），血小板減少2例（2.8%）；對照組發生胃腸反應 22例（32.8%，P＜0.05），白細胞減少 19例（28.4%），血紅蛋白減少20例（29.9%，P＜0.05），血小板減少4例（6.0%）。

表2 兩組患者治療后肝功能指標（±s）比較

表2 兩組患者治療后肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 71 58.2±16.3 73.6±20.8 19.6±12.2治療后 71 75.4±18.9① 101.6±18.4① 20.2±15.3對照組 治療前 67 58.8±17.1 72.4±23.2 18.4±15.3治療后 67 98.6±20.4 121.2±30.4 18.8±18.3

2.5 兩組生存率比較 觀察組和對照組患者6 m生存率分別為 91.5%（65/71）和 85.1%（57/67），差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組和對照組1 a生存率分別為 84.5%（60/71）和 61.2%（41/67），差異有統計學意義（P＜0.05，圖 2）。

3 討論

PLC作為一種實體惡性腫瘤，嚴重影響人類的身心健康和日常生活。近些年來，PLC的發病率呈上升趨勢[7]。因PLC患者確診時多為中晚期，失去了手術的機會。故及早對PLC進行診斷、治療及評估其預后可有效改善該類患者的生存質量[8，9]。一般，臨床上常用的治療方法有手術切除和各種局部介入治療，如化療栓塞術，但該治療可能對PLC患者正常的肝臟功能造成損傷，嚴重者可導致肝衰竭的發生[10]。有關研究[11，12]顯示，在局部介入治療肝臟腫瘤時，應用GSH靜脈滴注可緩解化療藥物或栓塞劑對肝臟的損傷，進而改善肝臟微環境。本研究探討了采用TACE治療中晚期PLC患者治療前后腫瘤體積的變化、臨床療效、各項肝功能指標的變化和不良反應發生率情況，并分析了在介入治療后聯合應用GSH對PLC患者肝功能的影響。

圖2 兩組生存率比較

有研究[13，14]表明，經TACE治療后，肝癌組織存在高密度的碘油沉積，較術前CT圖像顯示的病灶體積明顯縮小，表明PLC患者腫瘤體積有較明顯的縮小。本研究結果顯示，經TACE治療后，兩組患者腫瘤體積均有所縮小，而應用GSH治療本身對肝臟腫瘤體積的影響較小，可能因為GSH并沒有抗腫瘤作用。既往研究[15-17]表明，PLC患者在介入治療后聯用GSH治療可加強肝臟的解毒作用，從而修復受損的肝臟細胞。本研究兩組患者治療后臨床療效比較顯示，兩組腫瘤近期應答率無顯著差異，但觀察組肝功能改善較明顯。上述結果提示，應用GSH對PLC患者肝臟具有保護作用，可改善患者的肝臟功能，增加患者對化療和栓塞治療的耐受性。分析原因可能為對PLC患者補充外源性GSH后，可使患者肝細胞膜功能穩定，膜上酶活性趨于正常，進而改善了肝臟微環境。本研究還發現在應用GSH靜脈滴注后，觀察組患者胃腸反應、白細胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少發生率低于對照組，表明PLC患者在介入治療后給予聯合應用GSH具有較好的減輕不良反應的作用。

有研究[18-20]表明，PLC患者在介入治療后接受靜脈滴注GSH，能使肝功能指標趨于正常，即GSH具有護肝療效。本研究結果亦顯示，觀察組患者治療后血清ALT和AST水平顯著低于對照組，提示治療后觀察組肝功能指標的上升沒有對照組那么高，分析原因為化療藥物在體內代謝產生大量的氧自由基，使得患者肝臟組織受損，但GSH可與氧自由基結合生成低毒性的代謝產物，從而降低對肝臟的損害。本研究生存結果分析表明，應用GSH后，兩組患者6月內的生存率無顯著性相差，但12個月后觀察組生存率明顯高于對照組，個中原因還需要隨訪觀察，可能原因為GSH能夠維持細胞的正常代謝及細胞膜的完整性，有效抑制腫瘤的轉移和侵襲。上述結果提示，雖然單純行介入治療能有效抑制和殺死腫瘤組織細胞，但對正常肝臟細胞有所損傷，在介入治療后加用GSH靜脈滴注，對PLC患者不僅能有效抑制和殺死腫瘤組織細胞，還可保護肝臟免于損傷，提升臨床近期療效，降低患者不良反應發生率，改善患者的生活質量。

綜上所述，在經肝動脈介入化療栓塞治療中晚期PLC患者后加用GSH靜脈短期滴注，可提高臨床療效，改善肝功能，提高患者生存質量。本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，影響結果的因素較多，如基礎肝病、合并癥、腫瘤分期和輔助治療等的不同，都可能影響了結果的觀察。另我們應用GSH靜脈滴注的時間也較短，是否應在TACE治療前即開始治療以及治療療程等，均需要進一步研究。下一步我們將增加觀察例數，盡量完善納入標準，并可能地進行多中心臨床研究，以驗證所得結果的科學性。