IL-22在結締組織病中的作用研究進展

吳圣霞 鄒霓

[摘要]Th17和Th22細胞是兩個新興的Th細胞亞群，Th22細胞主要分泌白細胞介素-22（IL-22）、白細胞介素-13（IL-13）等細胞因子和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），其中最重要的是IL-22。IL-22是白細胞介素-10（IL-10）細胞因子家族成員，在自身免疫性疾病、腫瘤、感染等發生發展過程中都發揮著不同程度的作用。結締組織病是一組累及骨、關節、肌肉、血管、韌帶等結締組織的自身免疫性疾病，目前病因尚不明確。IL-22作為一種新型的細胞因子，在結締組織病發病中的作用備受關注，如干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。文章就IL-22在常見的結締組織病中的研究現狀做一綜述。

[關鍵詞]白細胞介素-22;Th22細胞;結締組織病;細胞因子

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0030-04

[Abstract] Th17 and Th22 cells are two new subsets of Th cells， Th22 cells mainly secrete cytokines such as interleukin-22 （IL-22）， interleukin-13 （IL-13） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， the most important of these is IL-22. IL-22 is a member of the interleukin-10 （IL-10） cytokine family， it plays different roles in the occurrence and development of autoimmune diseases， tumors， infections and so on. Connective tissue disease is a group of autoimmune diseases involving bone， joint， muscle， blood vessel， ligament and other connective tissues. The etiology of CTD is still unclear. As a new cytokine， IL-22 has attracted much attention in the pathogenesis of connective tissue diseases， such as Sjogren′s syndrome， rheumatoid arthritis， systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis. This article reviews the research status of IL-22 in common connective tissue diseases.

[Key words] Interleukin-22; Th22 cells; Connective tissue disease; Cytokine

結締組織病（connective tissue disease，CTD）是一組累及骨、關節、肌肉、血管、韌帶等結締組織的自身免疫性疾病。有證據顯示，免疫細胞的類別和亞類與自身免疫性疾病關系密切，其中一個主要的免疫細胞是CD4+T輔助細胞（Th細胞）。原始CD4+T細胞可以分化為幾個亞類，包括Th1、Th2、Th3、Th9、Th17和Th22，CD4+T細胞亞群符合細胞因子分泌模式，他們產生不同的細胞因子和趨化因子促進特定類型的免疫應答。Th17和Th22細胞是兩個新興的Th細胞亞群，它們將免疫反應、組織炎癥和自身免疫系統聯系起來[1-2]。其中Th22細胞是在2009年發現[3]，主要分泌IL-22、IL-13等細胞因子和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），其中最重要的是白細胞介素-22（IL-22）。近年來，多個研究發現，IL-22可能參與許多CTD的致病過程，如干燥綜合征（SS）[4]、類風濕關節炎（RA）[5]、系統性紅斑狼瘡（SLE）[6]、強直性脊柱炎（AS）[5]、巨細胞動脈炎（GCA）[7]等。

1 IL-22的來源及生物學特性

IL-22是白細胞介素-10（IL-10）細胞因子家族成員，與IL-10在結構上有23%的同源性，IL-22主要來源于Th22、Th1和Th17細胞，小部分來源于CD8+T細胞、自然殺傷（NK）T細胞和γδT細胞。編碼人IL-22的基因位于染色體12的長臂上，定位于12q15，分別位于白細胞介素-26（IL-26）和IFNG基因上游約52-和99-kbp處，并具有與這兩個相鄰基因（負鏈）相同的轉錄方向[8]。IL-22通過由IL-22R1和IL-10R2組成的異源雙鏈二聚體跨膜受體復合物[9]結合后可激活多種信號途徑發揮作用，主要是通過轉錄激活因子JAK-STAT（janus kinase/signal transducerand activatorof transcription）信號通路（Jak1，Tyk2和STAT3），引起特定的基因表達，從而參與細胞的增生、分化、遷移和凋亡。內源性細胞中IL-22誘導的信號轉導受體表達顯示STAT3的酪氨酸磷酸化。當使用腫瘤細胞時，有時也觀察到STAT1和/或STAT5的活化。IL-22也可誘導3種主要的有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑的激活，包括p38絲裂原活化蛋白激酶，c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）和細胞外調節蛋白激酶1/2（extracellul arregulated protein kinases1/2，ERK1/2）。在某些方面，IL-22協同作用TNF-α，白細胞介素-1β（IL-1β），或白細胞介素-17（IL-17）。IL-22R1和IL-10R2表達模式表明，IL-22最重要的靶細胞是皮膚細胞，還有消化道（包括胰腺和肝臟），肺和腎臟，在其中有利于防御微生物侵襲、修復組織損傷，并且誘導急性期反應物與一些趨化因子的生成，在腫瘤、感染、自身免疫性疾病等發生發展過程中都發揮著不同程度的作用[9]。

2 IL-22在原發性干燥綜合征（pSS）發病中的作用

pSS主要表現為淋巴細胞浸潤外分泌腺，如唾液腺、淚腺等，T細胞占浸潤細胞的75%，其中大部分為CD4+T輔助細胞[10]，且炎性細胞因子在唾液腺的導管浸潤程度與炎癥程度相關。其中IL-22是一種在pSS患者唾液腺中被觀察到的新型細胞因子。有國外研究，通過唇腺活檢進行病理檢查，發現在pSS患者涎腺組織中，產生IL-22的主要是NK22細胞、Th17細胞和涎腺導管上皮細胞[11]。還有研究發現，IL-22不僅在pSS患者的涎腺中有異常表達，且在血液中也有表達，IL-22的表達水平與疾病的活動度有關。國外有實驗通過隨機抽取31例pSS患者及17例健康對照組患者的血清，并使用Luminex軟件對其結果進行分析，發現pSS患者血清中IL-22水平顯著高于健康對照組，并且pSS患者IL-22水平與患者唾液流率呈顯著負相關，與外周血中抗干燥綜合征A（SSA）抗體、抗干燥綜合征B（SSB）抗體、類風濕因子（RF）和高丙種球蛋白的水平成正相關[12]。有實驗[13]使用IL-22處理的人唾液腺細胞進行體外功能研究，并通過基因檢測方法，表明IL-22可能參與調節pSS的炎癥反應，并且控制細胞增殖，其對腺細胞周期的直接作用是通過特異性地激活信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducersandactiv ators of transcription 3，STAT3），從而減少細胞在G2-M期增殖。國外有實驗[14]發現，利妥昔單抗治療顯著降低pSS患者IL-22細胞浸潤唾液腺的數量，改善pSS患者唾液腺免疫微環境，降低局部表達IL-22，全唾液流速和淚腺功能有顯著性改善。因此，進一步深入研究IL-22在pSS發病中的具體機制，可為pSS的治療提供重要依據。

3 IL-22在RA發病中的作用

RA是以持續炎癥反應、滑膜增生、骨損傷和不可逆的軟骨破壞為特征，并以累及周圍關節為主的自身免疫性疾病。近年來研究發現多種免疫細胞參與滑膜炎癥和關節破壞，其中主要的免疫細胞浸潤類型是CD4+T淋巴細胞[15]。雖然已經證實Th22細胞參與RA的發病，其中IL-22被認為是一種促炎細胞因子，越來越多的研究[16-17]RA患者IL-22的表達水平升高，但其在RA中的作用機制尚不完全清楚。近年來研究[14]發現，關節中IL-22的主要來源是滑膜成纖維細胞和/或巨噬細胞，在RA中IL-22的表達在滑膜中被上調，能誘導滑膜成纖維細胞增殖和趨化因子的產生。還有研究發現，RA患者外周血IL-22水平顯著高于健康對照人群[18]。在采用膠原誘導的IL-22缺乏性關節炎（IL-22（-/-）小鼠模型中發現，盡管疾病發病率正常，但IL-22（-/-）小鼠的病情嚴重程度明顯降低，阻斷IL-22可防止RA患者免疫復合物沉積和關節破壞[19]。國內有研究通過檢測RA患者外周血清及關節滑液中Th22細胞比例及IL-22水平，發現其高于骨關節炎患者及健康對照組，從細胞因子表達水平分析，IL-22與RA有相關性，與疾病活動性及骨破壞相關，可成為RA患者病情評估與骨破壞風險的血清學指標[20]。還有研究[21]發現IL-22能上調RA患者RASF中RANKL（receptor activator of nuclearfactor kappa-b ligand）的表達，進而通過p38、MAPK/NF-κB與JAK-2/STAT-3信號的激活來促進破骨細胞形成，IL-22抗體可減輕關節炎癥及骨質破壞。通過降低IL-22水平，可增強藥物對類風濕關節炎的治療效果[15]，因此研究IL-22在RA中的作用，可為RA的治療提供新的方案。

4 IL-22在SLE發病中的作用

SLE是以皮膚、腎臟、關節、大腦和其他器官等發生急性和慢性炎癥為特征的自身免疫疾性病，其發病機制目前仍不清楚。有研究發現，SLE的發病機制可能與細胞因子的異常分泌有關，其中包括IL-22、TNF-α等多種細胞因子的異常，細胞因子直接或間接誘導B細胞增殖、分化，引起機體免疫功能紊亂，介導炎癥反應，導致多臟器損傷[22]。有臨床研究發現，SLE患者外周血中Th22細胞及IL-22水平較健康對照組明顯升高，Th22細胞和其功能分子IL-22參與SLE的發病和進展，IL-22水平以及外周血Th17和Th22細胞水平與SLE疾病活動指數（SLEDAI）評分和血沉（ESR）密切相關[23]。有實驗[24]選取了360例SLE患者對照健康者研究結果發現，IL-22與SLE的易感性無關，IL-22R1基因rs3795299位點基因多態性與狼瘡腎炎的發病及狼瘡的部分臨床癥狀關系密切。國外研究發現血清IL-22升高可能與SLE的發病有關，IL-22可以作為評估SLE活動性的指標，是反映SLE患者皮膚和腎損害的重要指標[25]。同樣有研究[26]發現，IL-22與Th22細胞一樣與SLE患者的臨床表現相關，Th22細胞比例及IL-22水平在僅有皮膚受損的SLE患者中升高，在僅有腎臟損害的SLE患者中下降，因此可以作為組織受累的輔助標志物。IL-22在SLE患者中的作用仍需要通過擴大樣本進一步進行研究。

5 IL-22在AS中的作用

AS主要累及雙側骶髂關節和中軸關節，但有時也會累及外周關節，并出現關節外癥狀。AS的發病過程中伴有炎癥反應和免疫功能紊亂，其中T細胞應答和Thl/Th2細胞因子平衡的偏移在AS慢性炎癥的發生發展中起重要作用。有研究發現[27]，IL-22參與AS的發病，IL-22通過激活細胞增殖和抑制細胞凋亡來控制組織對炎癥的反應。有實驗[5]通過收集AS患者與健康對照組患者的血清比較，發現Th22細胞的百分比和血漿IL-22水平升高，并可參與AS的發病，因此Th22細胞和IL-22可能是一種治療AS的靶點。研究表明，IL-22基因拷貝數變異與AS相關，較低的拷貝數可能是AS的保護因子[28]。還有研究發現，關節滑膜液中IL-22和Wnt途徑細胞外調控因子sFRP3的表達成高度正相關，sFRP3是一種典型的Wnt抑制劑，其阻斷了成骨細胞的發生，IL-22能通過成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）促進sFRP3的產生，從而導致不同的結構損傷和關節重塑模式[29]。進一步研究IL-22在AS中的致病作用，可以為AS的治療提供新思路。