藥物涂層球囊在冠狀動脈小血管病變中的療效

謝江波 陳暉 溫燕華 衷濤 何濤 李良 李順輝

南昌大學第三附屬醫(yī)院心內一科（南昌330008）

目前對于冠狀動脈小血管病變尚無統(tǒng)一定義，但已有多項研究將冠脈直徑＜2.8 mm的血管病變定義為小血管病變［1-2］，小血管病變約占冠狀動脈介入治療的30%～50%［3］，多位于冠狀動脈中遠段，在糖尿病、女性、老年人及亞洲人群中較為常見。血管直徑是預測靶病變再次血運重建（target lesion revascularization，TLR）的獨立危險因素，冠狀動脈小血管病變由于其管徑較小，輕度的內膜增生即可導致明顯的管腔狹窄，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）因其聚合物基質及金屬網(wǎng)格殘留特點而容易導致管腔丟失和再狹窄的發(fā)生，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）通過局部擴張冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物而抑制血管內膜增生，無異物植入、血栓風險低且術后雙聯(lián)抗血小板時間短。目前DCB治療冠狀動脈支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）療效肯定［4］，對于小血管病變也有不少證據(jù)支持［5-6］。本研究主要對比分析DCB、DES治療冠狀動脈小血管病變手術前后影像學改變及臨床心血管事件發(fā)生率，以評估DCB在此類病變應用中的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2016年2月至2018年2月因心絞痛或其他不典型癥狀就診于南昌大學第三附屬醫(yī)院，住院期間行冠狀動脈造影檢查。入選標準：（1）年齡＜80歲；（2）冠脈造影管腔狹窄程度≥70%，管腔直徑2.25～2.80 mm，病變長度≤22 mm。排除標準：（1）心衰未控制；（2）急性心肌梗死且發(fā)病48 h內；（3）血管內廣泛血栓形成且3支血管均需處理；（4）無法承受及接受再次介入手術治療；（5）合并惡性腫瘤或預期壽命≤1年；（6）合并出血性疾病或不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療；（7）存在嚴重瓣膜性心臟病須心臟外科手術干預。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準且所有研究對象知情同意，所有患者術前簽署PCI介入治療知情同意書。

1.2 研究方法入選患者術前常規(guī)服用阿司匹林100 mg/d、氫氯吡格雷75 mg/d，持續(xù)7 d以上，若未達7 d，可術前24 h服用負荷劑量（阿司匹300 mg、氫氯吡格雷300 mg），術前均給予肝素100 U/kg，術中追加1 000 U/h，以冠狀動脈定量測量判斷血管直徑。DCB組普通球囊預擴張后若同時滿足［6］：血管沒有夾層或為A、B型夾層、TIMI血流Ⅲ級、殘余狹窄≤30%，則采用紫杉醇-碘普羅胺DCB（德國B.Braun公司生產的SeQuent Please）治療，DCB與血管直徑比值為0.8～1.0，盡快到達病變部位后，以1 atm遞增擴張至6 atm，最大至8 atm，維持最大壓力30～60 s（視患者耐受情況而定），結束后緩慢減壓。若術中出現(xiàn)嚴重夾層，則補救性植入DES。DES組接受雷帕霉素DES（北京樂普醫(yī)療器械有限公司生產）。術后所有患者均服用阿司匹林100 mg/d，氫氯吡格雷75 mg/d，DCB組服用3個月，DES組服用1年。術后6個月復查造影。

1.3 觀察指標收集患者臨床基線資料及造影數(shù)據(jù)，比較兩組PCI術前、術后即刻及6個月后靶血管情況（MLD、殘余狹窄程度、管腔增加、LLL），術后1、3、6個月電話或門診隨訪，記錄MACE（包括心源性死亡、心肌梗死、TLR）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料用x±s描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)或百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較研究共入選患者65例，采用數(shù)字表法隨機分為DCB組（33例）和DES組（32例）。兩組患者年齡、性別、吸煙史、既往病史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、PCI史、心梗）、靶血管病變情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料及造影一般情況Tab.1 General clinical data and angiography of patients in the two groups 例（%）

2.2 兩組術中DCB和DES使用情況術前DCB組均采用普通球囊預擴張，DCB組手術失敗2例（1例RCA、1例LAD），給予補救性植入DES；DES組手術失敗2例，兩組手術成功率比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者DCB、DES使用情況Tab.2 Application of DCB and DES in the two groups x±s

2.3 兩組患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術前、術后靶血管情況比較兩組患者術前靶血管長度、直徑、管腔狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。DES組術后即刻MLD、管腔增加均高于DCB組（P＜0.001），DCB組術后即刻殘余狹窄程度高于DES組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組患者PCI術前、術后靶血管情況比較Tab.3 Comparison of target vessels before and after PCI between the two groups x±s

2.4 兩組術后6個月復查造影結果比較術后6個月DCB組25例復查造影，2例發(fā)生較明顯的再狹窄，給予DES植入；DES組24例復查造影，4例出現(xiàn)再狹窄，給予DCB擴張治療。兩組MLD、殘余狹窄程度、管腔增加、再狹窄比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但DCB組靶病變LLL小于DES組（P=0.02）。見表4。

表4 兩組患者術后6個月復查造影結果比較Tab.4 Comparison of angiography results between the two groups at 6 months after surgery x±s

2.5 兩組術后1、6個月內MACE事件比較兩組術后1個月、6個月心源性死亡、心肌梗死、TLR及主要不良心血管事件（MACE）比較，差異均無統(tǒng)計學意（P＞0.05）。見表5。

3 討論

血管管腔直徑是決定冠脈介入治療預后的一項主要因素，小血管由于其管徑小，輕度的內膜增生即可導致明顯的管腔丟失。相對于大血管，小血管病變植入支架較易發(fā)生再狹窄、支架內血栓、夾層、破裂、穿孔［7］，而再狹窄、支架內血栓形成等不良事件已證實與DES的金屬網(wǎng)格及聚合物遺留血管內導致的慢性炎性反應、內膜增生等有關［8］。有研究顯示，小血管病變植入BMS、DES后發(fā)生ISR分別為25%和5%～25%，管腔直徑≤2.8 mm的冠狀動脈血管植入DES后再狹窄發(fā)生率可高達 31%［9］。

表5 兩組患者術后1、6個月內MACE事件比較Tab.5 Comparison of MACE during 1 and 6 months after surgery between the two groups 例（%）

有證據(jù)表明小血管病變應用DCB治療是安全有效的，可獲得與DES相當或更優(yōu)的TLR、MACE，且LLL優(yōu)于DES，有改善患者臨床預后的趨勢［10］。UNVERDORBEN等［11］研究提示DCB組LLL顯著優(yōu)于DCB+BMS組，且節(jié)段內再狹窄率更低，術后12、36個月DCB組的TLR和MACE發(fā)生率也更低［12］。SVD注冊研究［13］共采用DCB處理小血管病變患者447例，僅27例需補救性植入BMS，9個月隨訪DCB組僅1.9%的患者再發(fā)心梗，無心源性死亡事件，且兩組MACE、TLR隨訪結果相似。前瞻性的LATIB研究［14］研究6個月造影結果顯示DCB組LLL明顯優(yōu)于DES組，2年隨訪顯示DCB組MACE發(fā)生率顯著低于DES組［15］。

本研究DES組術后即刻MLD和管腔增加均高于DCB組（P＜0.001），殘余狹窄程度小于DCB組（P＜0.001），考慮與DCB不能克服管壁彈性回縮有關，但術后6個月DCB組靶病變LLL優(yōu)于DES組（P=0.020），兩組再狹窄率差異無統(tǒng)計學意義，提示DCB治療小血管病變近期療效可能不如DES，但遠期療效可能更佳。本研究中DCB組2例球囊擴張后出現(xiàn)嚴重夾層，考慮術中球囊擴張速度過快、壓力偏大導致內膜撕裂，給予補救性植入DES后血流恢復至TIMI 3級，而DCB和支架表面的雙重抗細胞增殖藥物可能會對血管壁產生細胞毒副作用甚至冠狀動脈瘤的形成，而BELLO研究、PEPCAD I研究、RESTORE CHINA SVD研究補救性植入均為BMS，這可能會對手術療效造成影響。一般來講，若普通球囊預擴后不出現(xiàn)B型以上夾層，DCB擴張后也不應該出現(xiàn)嚴重夾層，因為普通球囊擴張壓力為8～14 atm，而擴張DCB的命名壓為7～8 atm。在使用DCB時約90%的病例會出現(xiàn)C型以下夾層，但卻不需干預，因為這種良性夾層并不影響血流動力改變，并且正是這種內膜撕裂的出現(xiàn)會使DCB表面的藥物成分更容易滲透到血管內膜，從而達到抑制血管內膜增生的效果。本研究中DES組手術失敗2例，其中1例PDA扭曲成角畸形，支架未能通過病變，而DCB相比DES通過率高，這是DCB的一大優(yōu)勢。本研究中DCB表面為“紫杉醇-碘普羅胺”混合藥物涂層，而DES表面涂層藥物為“雷帕霉素”，兩組表面涂層材料的不同是否會對手術結果造成影響，在研究進行前應該考慮到這方面的問題。

本研究提示DCB可減少冠狀動脈小血管病變LLL，MACE發(fā)生率與DES相似，展現(xiàn)出良好的應用前景。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，僅隨訪至術后6個月，由于依從性問題，6個月后部分患者未復查造影，因此證據(jù)強度有限，仍需更多大規(guī)模多中心的隨機對照研究，以證實DCB在此類病變應用中的有效性及安全性。