幽門螺桿菌感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的相關(guān)性

魏以召 常玉英 謝靜

四川省第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科（成都 610000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種一端有鞭毛的微需氧革蘭陰性螺旋狀細(xì)菌，1983年被澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshll和Warren發(fā)現(xiàn)。流行病學(xué)研究表明全球超過50%的人口感染Hp。Hp借助特有的毒力因子，能夠適應(yīng)胃腔內(nèi)高酸微環(huán)境，長期定植于宿主體內(nèi)，誘發(fā)一系列幽門螺桿菌相關(guān)性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其不僅可引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌，而且還可以通過炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等引起腸黏膜病變，與炎癥性腸病、結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間也有關(guān)系。本文通過14C尿素呼氣試驗對Hp進(jìn)行定性檢測，聯(lián)合結(jié)腸鏡檢查，研究Hp感染與與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間的相關(guān)性。同時14C尿素呼氣試驗還可以對Hp進(jìn)行定量檢測，然后聯(lián)合結(jié)腸鏡檢查，進(jìn)一步研究該相關(guān)性是否與Hp感染強(qiáng)度之間呈正相關(guān)性。通過本研究，希望將來能夠在Hp感染與結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌的預(yù)防或篩查中提供一定的幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：同時行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查及14C尿素呼氣試驗檢查；結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)有息肉或腫瘤，均常規(guī)取活檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有炎癥性腸病、家族性腺瘤性息肉家族史、胃部手術(shù)史患者不納入研究對象；（2）Hp根除治療或近2周口服抑酸劑治療者不納入研究對象；（3）胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌者不納入研究對象。根據(jù)結(jié)腸鏡及活檢結(jié)果，將327例符合條件的患者分為結(jié)腸息肉組、結(jié)腸癌組、正常對照組，其中結(jié)腸息肉組114例，結(jié)腸癌組96例，正常對照組117例。

1.2 實驗方法所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)流程腸道清潔干凈后采用奧林巴斯290電子胃腸鏡常規(guī)檢查，檢查過程中發(fā)現(xiàn)有息肉或腫瘤，均常規(guī)取活檢送病理檢查，明確病變性質(zhì)。所有患者胃腸鏡檢查當(dāng)日還需同時完善14C尿素呼氣試驗。14C尿素呼氣試驗采用深圳市中核海得威生物科技有限公司尿素［14C］呼氣試驗藥盒。14C尿素呼氣試驗方法：均空腹進(jìn)行，口服100 mL溫水吞服1粒尿素［14C］膠囊，30 min后開始向呼氣收集管吹氣，完成后將集氣管插入海得威HUBT-20A儀器中進(jìn)行檢測，得到最終檢測結(jié)果dpm值。以dpm值≥100為陽性，＜100為陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。其中Hp感染率采用計數(shù)資料，運(yùn)用卡方檢驗進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Hp感染強(qiáng)度dpm值采用計量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間通過方差分析進(jìn)行比較，采用LSD進(jìn)行組間兩兩比較。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況結(jié)腸息肉組患者平均年齡（62.44±10.32）歲，男62例，女52例。結(jié)腸癌組患者平均年齡（64.27±7.18）歲，男55例，女41例。正常對照組患者平均年齡（61.95±11.45）歲，男54例，女63例。各組研究對象在年齡、性別等基本信息的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對象基本情況Tab.1 Basic situation of object of study

2.2 Hp感染率結(jié)腸息肉組Hp陽性77例，陰性37例，陽性率67.5%。結(jié)腸癌組Hp陽性70例，陰性26例，陽性率72.9%。正常對照組Hp陽性58例，陰性59例，陽性率49.6%。結(jié)腸息肉組及結(jié)腸癌組的Hp陽性率明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 Hp感染率Tab.2 The infection rate of Hp

2.3 Hp感染強(qiáng)度結(jié)腸息肉組Hp陽性患者平均dpm值320.18±106.51。結(jié)腸癌組Hp陽性患者平均dpm值361.89±116.15。正常對照組Hp陽性患者平均dpm值308.33±111.19。結(jié)腸癌組Hp陽性患者dpm值高于正常對照組及結(jié)腸息肉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)腸息肉組Hp陽性患者dpm值與正常對照組之間無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 Hp感染強(qiáng)度Tab.3 The infection intensity of Hp

3 討論

Hp借助特有的毒力因子，能夠適應(yīng)胃腔內(nèi)高酸微環(huán)境，長期定植于宿主體內(nèi)，誘發(fā)一系列幽門螺桿菌相關(guān)性疾病，是一種高感染率的常見細(xì)菌。流行病學(xué)研究表明全球超過50%的人口感染Hp，我國2002-2004年Hp感染率為42.0%～84.7%，且發(fā)展中國家的Hp感染率明顯高于發(fā)達(dá)國家。本文中正常對照組Hp感染陽性率為49.6%，與流行病學(xué)研究及其他相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果是一致的。Hp感染率與當(dāng)?shù)厣鐣?jīng)濟(jì)水平、種族、衛(wèi)生條件及水源等有關(guān)，Hp主要傳播途徑為人際傳播和糞口傳播，且在家庭內(nèi)有明顯的聚集現(xiàn)象，因此有些學(xué)者又將其定義為傳染性疾病［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hp作為一種常見的致病菌及致癌因子，不但可通過局部感染引起胃黏膜病變（慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等），還可通過炎性反應(yīng)、自身毒力因子、內(nèi)分泌等形式引起一系列的胃外疾病，如食管癌、結(jié)直腸癌、炎癥性腸病、肝癌、胰腺癌等消化道疾病［2］，還與哮喘、冠心病、糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、IgA腎病、血小板減少等全身性疾病有關(guān)。

結(jié)腸息肉是一種常見的消化道疾病，是起源于結(jié)腸黏膜上皮的增生物，可見于結(jié)腸任何部位，通常分為炎性/增生性息肉、腺瘤性息肉。結(jié)腸癌作為一種常見消化道腫瘤，其發(fā)病率及死亡率在我國目前呈明顯上升趨勢，且是前三位常見的惡性腫瘤之一。20世紀(jì)就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%～70%的結(jié)腸癌都來源于結(jié)腸腺瘤，而結(jié)腸腺瘤發(fā)生癌變的概率為2.9%～9.4%，整個癌變過程大約需要10年［3］。結(jié)腸癌演變的過程包括正常腸上皮→增生改變/微小腺瘤→早期腺瘤（輕度不典型增生）→中期腺瘤（中度不典型增生）→后期腺瘤（重度不典型增生）→腺癌。因此，腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)腸癌的典型癌前病變。隨著近年來結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌的發(fā)病率不斷上升，而結(jié)腸癌嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，為國家及個人帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，探討結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要，也是目前研究的熱點。

本世紀(jì)初就有學(xué)者通過Meta分析，首次發(fā)現(xiàn)Hp感染與結(jié)腸癌、結(jié)腸腺瘤的發(fā)病可能相關(guān)，隨后相繼有學(xué)者在結(jié)腸腫瘤中檢測到了Hp DNA的存在，進(jìn)一步證實Hp感染與結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉之間是有關(guān)聯(lián)的，近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌患者Hp感染率明顯高于正常人群［4-6］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證實了Hp感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間的相關(guān)性。但也有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌患者Hp感染率較正常人群并無明顯差異，認(rèn)為Hp感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間并沒有相關(guān)性［7］。造成研究結(jié)果差異的原因，考慮可能與不同的Hp檢測方式有關(guān)。有的通過檢測血清抗Hp抗體、內(nèi)鏡下快速尿激酶實驗、13C尿素呼氣試驗、14C尿素呼氣試驗、Hp培養(yǎng)、Hp DNA檢測等，不同的檢測方式，所得到Hp感染率不盡相同，因此得到研究結(jié)果不盡相同。14C尿素呼氣試驗是目前公認(rèn)的快速、簡單、無創(chuàng)、特異性及敏感性均較高的一種Hp檢測方式。本文通過14C尿素呼氣試驗的方式檢測Hp感染率，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉組（67.5%）、結(jié)腸癌組（72.9%）Hp感染率均明顯高于正常對照組（49.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與大部分學(xué)者研究結(jié)果一致，認(rèn)為Hp感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間是有相關(guān)性，Hp感染可作為結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的一個高危因素。

Hp感染導(dǎo)致結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的機(jī)制可能有以下幾個方面：（1）高胃泌素血癥。Hp感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃酸對胃竇G細(xì)胞的負(fù)反饋作用減弱，導(dǎo)致高胃泌素血癥。胃泌素［8］可以與相應(yīng)受體結(jié)合以及刺激生長因子釋放來促進(jìn)細(xì)胞增殖。還可以誘導(dǎo)抑癌基因突變，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、刺激腫瘤細(xì)胞浸潤。（2）COX-2。大量研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染陽性的患者血漿中COX-2表達(dá)明顯高于Hp感染陰性的患者，這可能與Hp感染產(chǎn)生炎癥因子以及長期慢性炎癥刺激誘導(dǎo)體內(nèi)COX-2的表達(dá)有關(guān)。COX-2可以激活環(huán)境及食物中的多種前致癌物，從而直接激活癌基因或引起抑癌基因突變而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。另外COX-2還可以通過細(xì)胞通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與分化。同樣，COX-2也可以抑制抑癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。最后COX-2還可以促進(jìn)腫瘤血管形成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移［9-10］。（3）炎性反應(yīng)。Hp局部定植引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)可誘發(fā)結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。（4）腸道菌群失調(diào)。長期Hp感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，腸道PH上升，引起腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)，一些菌屬可以侵入結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞并觸發(fā)宿主炎性反應(yīng)，進(jìn)而引起結(jié)腸炎及結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。另外結(jié)腸細(xì)菌過度生長可導(dǎo)致次級膽汁酸的產(chǎn)生增加，后者可引發(fā)DNA損傷和涉及DNA甲基化的致癌途徑活化，增加患近端結(jié)直腸癌的風(fēng)險［11］。WANG等［12］認(rèn)為，腸道內(nèi)微生物的失調(diào)可發(fā)起和（或）促進(jìn)結(jié)直腸癌作為DNA損傷和染色體不穩(wěn)定誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的各個階段。

Hp長期定值在胃腔，可通過局部炎癥反應(yīng)引起胃黏膜病變。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，14C尿素呼氣試驗的檢測值（dpm值）在一定程度上可反映Hp感染的強(qiáng)度，而Hp感染的強(qiáng)度（dpm值）與胃黏膜病變的嚴(yán)重程度是呈正相關(guān)的［13-14］。從上文可看到，Hp感染主要是通過全身的炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)及局部定植等方式引起結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展，這種情況下Hp感染強(qiáng)度與腸黏膜病變的嚴(yán)重程度是否也呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組Hp陽性患者dpm值（361.89±116.15）明顯高于正常對照組（308.33±111.19）及結(jié)腸息肉組（320.18±106.51），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而結(jié)腸息肉組Hp陽性患者dpm值與正常對照組之間無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)腸癌組Hp陽性dpm平均值較另外兩組明顯升高，而結(jié)腸息肉組與正常對照組卻無明顯差異，考慮可能與下列因素有關(guān)：（1）腫瘤患者免疫力低下，Hp更容易定植、繁殖，因此結(jié)腸癌組Hp陽性dpm平均值明顯高于另外兩組。（2）本研究的樣本量偏少，其統(tǒng)計結(jié)果可能會有偏差。（3）本研究采用14C尿素呼氣試驗對Hp進(jìn)行定量檢測，其結(jié)果與受試者配合度有一定的關(guān)系，試驗結(jié)果受到的干擾因素較多。因此，通過本研究認(rèn)為Hp感染強(qiáng)度與結(jié)腸黏膜病變嚴(yán)重程度之間并不一定呈正相關(guān)性。下一步可以增加實驗研究的樣本量，同時可以采用14C尿素呼氣試驗聯(lián)合Hp培養(yǎng)等方式對Hp進(jìn)行定量檢測，提高實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

總之，通過本研究提示Hp感染與結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌之間可能存在相關(guān)性，但Hp感染強(qiáng)度與腸黏膜病變嚴(yán)重程度之間不是正相關(guān)。通過根除Hp治療有望在一定程度上預(yù)防和治療結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌的發(fā)生，其可能機(jī)制還需進(jìn)一步研究。